1
Доступно поисковых запросов: 1 из 2
Следующий пробный период начнётся: 02 октября 2022 в 23:43
Снять ограничение

ГОСТ ISO 10993-7-2016

Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации
Действующий стандарт
Проверено:  24.09.2022

Информация

Название Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации
Дата актуализации текста 01.06.2021
Дата актуализации описания 01.01.2021
Дата издания 25.06.2020
Дата введения в действие 01.10.2017
Область и условия применения Настоящий стандарт устанавливает допустимые предельные значения для остаточного количества этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) в индивидуальных медицинских изделиях, стерилизованных ЭО, методы измерения ЭО и ЭХГ и требования, в соответствии с которыми могут осуществлять выпуск изделий. Дополнительная информация, включая руководство и блок-схему, демонстрирующую применение настоящего стандарта, приведена в справочных приложениях
Опубликован Официальное издание. М.: Стандартинформ, 2020 год
Утверждён в Росстандарт
Взамен ГОСТ ISO 10993-7-2011ГОСТ недействующий


ГОСТ ISO 10993-7-2016

     

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 7

Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 7. Ethylene oxide sterilization residuals



МКС 01.020

Дата введения 2017-10-01

     

Предисловие

Цели, основные принципы и общие правила проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий" (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии международного стандарта, указанного в пункте 5

2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 25 октября 2016 г. N 92-П)

За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97

Код страны по
 МК (ИСО 3166) 004-97

Сокращенное наименование национального органа по стандартизации

Армения

AM

Минэкономики Республики Армения

Беларусь

BY

Госстандарт Республики Беларусь

Казахстан

KZ

Госстандарт Республики Казахстан

Киргизия

KG

Кыргызстандарт

Россия

RU

Росстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 31 октября 2016 г. N 1532-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-7-2016 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 октября 2017 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-7:2008/Cor.1:2009* "Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации" ("Biological evaluation of medical devices - Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals", IDT).

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

     

          

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного стандарта для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5 (подраздел 3.6).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им межгосударственные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

6 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

7 ИЗДАНИЕ (май 2020 г.) с Поправкой (ИУС 11-2017)


Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта и изменений к нему на территории указанных выше государств публикуется в указателях национальных стандартов, издаваемых в этих государствах, а также в сети Интернет на сайтах соответствующих национальных органов по стандартизации.

В случае пересмотра, изменения или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована на официальном интернет-сайте Межгосударственного совета по стандартизации, метрологии и сертификации в каталоге "Межгосударственные стандарты"

Введение


ИСО (Международная организация по стандартизации) является Всемирной федерацией национальных органов по стандартизации (органов-членов ИСО). Работу по подготовке международных стандартов проводят через ИСО технические комитеты. Каждый комитет-член, заинтересованный в деятельности, для которой был создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом комитете. Международные организации, правительственные и неправительственные, имеющие связи с ИСО, также принимают участие в работе. ИСО тесно сотрудничает с Международной электротехнической комиссией (МЭК) по всем вопросам электротехнической стандартизации.

Международные стандарты проектируют в соответствии с правилами, приведенными в ИСО/МЭК Директивах, часть 2.

Основной задачей технических комитетов является подготовка международных стандартов. Проекты международных стандартов, принятые техническими комитетами, рассылают членам ИСО для голосования. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения не менее 75% комитетов-членов, принимающих участие в голосовании.

Обращает на себя внимание то, что некоторые из элементов этого документа могут быть объектом прав на патент. ИСО не должна нести ответственность за идентификацию какого-либо или всех патентных прав. ISO 10993-7 был подготовлен Техническим комитетом ISO/TC 194 "Биологическая оценка медицинских устройств".

Второе издание отменяет и заменяет первое издание (ISO 10993-7:1995), которое было технически пересмотрено.

В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием "Оценка биологического действия медицинских изделий":

- часть 1 - Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска;

- часть 2 - Требования к охране здоровья животных;

- часть 3 - Испытания на генотоксичность, канцерогенность и токсичность, влияющую на репродуктивность;

- часть 4 - Выбор испытаний, относящихся к взаимодействию с кровью;

- часть 5 - Испытания на цитотоксичность in vitro;

- часть 6 - Испытания для определения локальных эффектов после имплантации;

- часть 7 - Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации;

- часть 9 - Структура идентификации и квантификации потенциальных продуктов разложения;

- часть 10 - Пробы на раздражение и аллергическую реакцию кожи;

- часть 11 - Испытания на системную токсичность;

- часть 12 - Приготовление проб и стандартные образцы;

- часть 13 - Идентификация и количественная оценка продуктов разложения в полимерных медицинских устройствах;

- часть 14 - Идентификация и количественная оценка продуктов разложения керамики;

- часть 15 - Идентификация и количественная оценка продуктов разложения металлов и сплавов;

- часть 16 - Концепция токсикокинетических исследований продуктов разложения и выщелачиваемых веществ;

- часть 17 - Установление допустимых пределов выщелачиваемых веществ;

- часть 18 - Определение химических характеристик материалов;

- часть 19 - Физико-химическая, морфологическая и топографическая характеристика материалов (технические требования);

- часть 20 - Принципы и методы исследования иммунотоксикологических испытаний медицинских изделий (технические требования).

Требования к разработке, утверждению и регулярному контролю процесса стерилизации этиленоксидом для медицинских изделий приведены в международных стандартах, разработанных ISO/TC 198. Определенные требования, касающиеся медицинских изделий, для биологического тестирования, выбора испытаний и распределения изделий по категориям, приведены в различных международных стандартах, разработанных ISO/TC 194. Определенные требования для этиленоксида и других остаточных веществ процесса стерилизации были рассмотрены ISO/TC 194. Другие международные стандарты описывают специфические требования к биологическому тестированию конкретных продуктов.

Во введении к ISO 11135-1:2007, при определении пригодности этиленоксида (ЭО) для стерилизации медицинских изделий, важно убедиться, что уровни остаточного ЭО, этиленхлоргидрина (ЭХГ) и этиленгликоля (ЭГ) представляют минимальный риск для пациента при нормальном использовании продукта. Таким образом, важно, чтобы во время планирования и разработки продукта рассматривалось применение альтернативных материалов и процессов стерилизации. Известно, что ЭО может вызывать различные биологические эффекты. При разработке настоящего стандарта учитывались эти эффекты, которые включают раздражение, повреждение органов, мутагенность и канцерогенность у человека и животных и влияние на репродуктивную функцию у животных. Также учитывались вредные эффекты ЭХГ и ЭГ. На практике для большинства изделий воздействие ЭО и ЭХГ значительно ниже, чем максимальные значения, обозначенные в настоящем стандарте.

Более того, при выборе стерилизации ЭО, вне зависимости от положений настоящего стандарта, воздействие остаточных количеств ЭО должно быть сведено к минимуму. Требования настоящего стандарта являются дополнением к биологической оценке и требованиям к испытаниям каждого отдельно созданного медицинского изделия, как обозначено в ISO 10993-1. Биологическая оценка и требования к испытаниям в сочетании с предельными значениями остаточных веществ процесса стерилизации ЭО формируют обоснование того, что изделие, стерилизованное ЭО, приемлемо для использования. Также обозначены максимальные доступные предельные значения остаточных веществ для ЭХГ, если он был обнаружен в медицинских изделиях, стерилизованных ЭО. Местные эффекты (например, раздражение) также учитывались и включены в предел переносимого контакта (TCL), как представлено в п.4.3.5.2 и приложении G для допустимых значений ЭО и в п.4.3.5.3 и приложении Н для допустимых значений ЭХГ.

     1 Область применения


Настоящий стандарт устанавливает допустимые предельные значения для остаточного количества этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) в индивидуальных медицинских изделиях, стерилизованных ЭО, методы измерения ЭО и ЭХГ и требования, в соответствии с которыми могут осуществлять выпуск изделий. Дополнительная информация, включая руководство и блок-схему, демонстрирующую применение настоящего стандарта, приведена в справочных приложениях.

Стандарт не распространяется на изделия, стерилизованные ЭО, но не имеющие контакта с пациентом (например, диагностические устройства, использующиеся in vitro).

Примечание - Настоящий стандарт не устанавливает предельных значений для этиленгликоля (ЭГ).

     2 Нормативные ссылки


В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты. Для датированных ссылок применяют только указанное издание ссылочного стандарта, для недатированных - последнее издание (включая все изменения).

ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска)

________________

Заменен на ISO 10993-1:2018.


ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices - Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Испытания на генотоксичность, канцерогенность и токсичность, влияющую на репродуктивность)

ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices - Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Пробы на раздражение и аллергическую реакцию кожи)

ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials (Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы)

ISO 10993-17:2002, Biological evaluation of medical devices - Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление допустимых пределов выщелачиваемых веществ)

(Поправка, ИУС 11-2017)

     3 Термины и определения


В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, ISO 10993-17, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 экстракция, моделирующая условия применения изделий: Экстракция с использованием воды в качестве модельной среды, моделирующая реальные условия применения, выполняемая в соответствии с требованиями настоящего стандарта и позволяющая оценить остаточные количества ЭО и ЭХГ, воздействующие на пациента или пользователя изделий в процессе их применения по назначению.

3.2 исчерпывающая экстракция: Экстракция, выполняемая до тех пор, пока количество ЭО и ЭХГ в последующей порции модельной среды не будет составлять менее 10% определенного при первой экстракции или пока не будет аналитически значимого увеличения в определяемых совокупных остаточных уровнях.

Примечание - Так как невозможно показать исчерпывающий характер при оценке остаточных количеств, определение исчерпывающей экстракции принимают в указанном выше виде.

     4 Основные требования


Примечание - Информация по источникам ограничений в настоящем стандарте, а также другая важная дополнительная информация и руководство к использованию настоящего стандарта приведены в справочных приложениях.

     4.1 Общие положения


В настоящем подразделе устанавливают максимально допустимые уровни остаточного содержания ЭО для отдельных изделий, стерилизованных ЭО. Как указано в предисловии к ISO 11135-1:2007, при определении пригодности ЭО для стерилизации медицинских изделий, важно убедиться, что уровни остаточного ЭО, ЭХГ и этиленгликоля (ЭГ) представляют минимальный риск для пациента при обычном использовании продукта. Более того, при избрании стерилизации ЭО, вне зависимости от положений настоящего стандарта, воздействие остаточных количеств ЭО должно быть сведено к минимуму. Регламентируют также максимальное содержание ЭХГ в тех случаях, когда его обнаруживают в медицинских изделиях, стерилизованных ЭО. Местные эффекты (например, раздражение) были учтены и включены в предел переносимого контакта (TCL), как обозначено в п.4.3.5.2 и приложении G для ЭО и в п.4.3.5.3 и приложении Н для ЭХГ. Для содержания ЭГ никакие ограничения не устанавливают, поскольку оценка степени риска (см. приложение I) показывает, что вычисленные допустимые уровни выше, чем те, которые могут появиться в медицинском изделии. Тем не менее существует потенциал острых гемодинамических и гемолитических эффектов после быстрого внутривенного введения гиперосмолярных соединений как ЭГ. Не ожидается, что стерилизация медицинских изделий ЭО приведет к образованию гиперосмолярных растворов. Методы для определения ЭО и ЭХГ приведены в 4.4.

Требования, изложенные в настоящем стандарте, являются дополнением к программам биологических исследований, представленным в ISO 10993-1. При применении изделий, стерилизованных ЭО, следует обратить особое внимание на ISO 10993-3 и ISO 10993-10. При выполнении требований ISO 10993-1 следует учитывать остаточные количества ЭО в момент выпуска продукции для каждого конкретного изделия.

Результаты биологической оценки изделия могут обусловить более жесткие, чем приведенные в 4.3 требования, предназначенные для учета системных реакций.

     4.2 Категории изделий


Для установления максимальной суточной дозы ЭО и ЭХГ, которая может выделяться из изделия и воздействовать на пациента, изделие в зависимости от продолжительности контакта относят к определенной категории. Согласно ISO 10993-1, подразделу 5.3 изделия по продолжительности контакта относят к одной из трех категорий:

a) кратковременный контакт (А) - изделия, чье общее однократное, многократное или повторное использование не превышает 24 ч;

b) длительный контакт (В) - изделия, чье общее однократное, многократное или повторное использование может превысить 24 ч, но не более 30 сут;

с) постоянный контакт (С) - изделия, чье общее однократное, многократное или повторное использование превышает 30 сут.

Если материал или изделие могут быть отнесены более чем к одной категории по длительности контакта, следует выбирать более жесткие условия исследований. При многократном применении изделия для принятия решения, к какой категории следует отнести изделие, учитывают возможный кумулятивный эффект, принимая во внимание период времени между повторными применениями.

Примечание - В настоящем стандарте термин "многократное применение" означает применение одного и того же изделия более одного раза (например, картриджи для диализатора).

     4.3 Допустимые предельные значения

4.3.1 Общие положения

Для каждого медицинского изделия максимально допустимые дозы ЭО и ЭХГ, которые воздействуют на пациента, не должны превышать значений, приведенных ниже для соответствующей категории, в которую изделие было отнесено в соответствии с 4.2.

Предельные значения для изделий постоянного и длительного контакта выражены в максимальной среднесуточной дозе. Для изделий, имеющих постоянный контакт, введены дополнительные ограничения для первых 24 ч и для первых 30 сут, а для изделий длительного контакта - для первых 24 ч. Эти ограничения устанавливают предельные значения ЭО и ЭХГ, которые могут воздействовать на пациента в ранние периоды времени. Если существуют данные, необходимо рассмотреть пропорциональное снижение пределов, если одновременно применяют несколько изделий с возможными остаточными веществами, или пропорциональное повышение, если изделие применяется только частично во время рассматриваемого периода. Эти сопутствующие факторы воздействия (CEF) и пропорциональные факторы воздействия (PEF) приведены в ISO 10993-17. Методика, которую использовали для установки допустимых предельных значений, описана в приложении G для ЭО, в приложении Н - для ЭХГ, а обоснование для рассмотрения установления допустимых пределов для ЭГ - в приложении I.

4.3.2 Допустимая доза при постоянном контакте изделия с поверхностью тканей пациента

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 0,1 мг/сут. Дополнительные требования к максимальной дозе ЭО должна быть не более:

- 4 мг - в течение первых 24 ч;

- 60 мг - в течение первых 30 сут;

- 2,5 г - в течение жизни.

Среднесуточная доза ЭХГ для пациента должна быть не более 0,4 мг/сут. Дополнительные требования к максимальной дозе ЭХГ должна быть не более:

- 9 мг - в течение первых 24 ч;

- 60 мг - в течение первых 30 сут;

- 10 г - в течение жизни.

4.3.3 Допустимая доза при длительном контакте изделия с поверхностью тканей пациента

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 2 мг/день. Дополнительные требования к максимальной дозе ЭО должны быть не более:

- 4 мг - в течение первых 24 ч;

- 60 мг - в течение первых 30 сут.

Среднесуточная доза ЭХГ должна быть не более 2 мг/сут.

Дополнительные требования к максимальной дозе ЭХГ должна быть не более:

- 9 мг - в течение первых 24 ч;

- 60 мг - в течение первых 30 сут.

4.3.4 Допустимая доза при кратковременном контакте изделия с поверхностью тканей пациента

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 4 мг. Среднесуточная доза ЭХГ для пациента не должна превышать 9 мг.

4.3.5 Предельное значение допустимой дозы при контакте изделий и имплантатов с поверхностью тканей пациента

4.3.5.1 Общее представление

Предельное значение допустимой дозы (TCL) выражено в количестве микрограммов на квадратный сантиметр для ЭО и миллиграммов на квадратный сантиметр для ЭХГ. Единица квадратного сантиметра представляет собой площадь поверхности контакта пациент-изделие.

Примечание - Целью данного положения является предотвращение местного раздражения за счет выделения ЭО или ЭХГ из изделия.

4.3.5.2 Предельное значение допустимой дозы для ЭО

Либо предельное значение допустимого контакта ЭО для изделий и имплантатов, входящих в контакт с поверхностью, не должен превышать 10 мкг/см, либо должно быть продемонстрировано незначительное раздражение как обозначено в ISO 10993-10.

4.3.5.3 Предельное значение допустимой дозы для ЭХГ

Либо предельное значение допустимого контакта ЭХГ для изделий и имплантатов, входящих в контакт с поверхностью, не должно превышать 5 мг/см, либо может быть выявлено незначительное раздражение, как обозначено в ISO 10993-10.

4.3.6 Особые случаи

Для систем, состоящих из нескольких изделий, предельные значения допустимой дозы следует рассчитывать отдельно для каждого изделия, входящего в контакт с пациентом.

Остаточное содержание ЭО в интраокулярных линзах должно быть не более 0,5 мкг ЭО на линзу в сутки и 1,25 мкг на линзу. Предельные значения допустимой дозы для других интраокулярных изделий устанавливают пропорционально массе изделия, причем масса интраокулярной линзы принята за 20 мг. Может понадобиться оценить приемлемость уровней ЭХГ в интраокулярных изделиях, сделанных из вязко-эластичных материалов, содержащих хлор, так как уровень ЭХГ, приводящий к офтальмологической токсичности, примерно в четыре раза выше, чем соответствующий уровень ЭО.

Для сепараторов клеток крови, используемых при заборе крови пациентов и доноров, максимальной допустимой дозой ЭО является 10 мг, а максимальная допустимая доза ЭХГ не должна превышать 22 мг.

Для оксигенаторов и сепараторов крови максимальной допустимой дозой ЭО для пациента является 60 мг, а максимальная допустимая доза ЭХГ не должна превышать 45 мг.

Для изделий, используемых в процедурах сердечно-легочного шунтирования, максимально допустимыми пределами являются 20 мг для ЭО и 9 мг для ЭХГ.

Для изделий, предназначенных для экстракорпоральной очистки крови, используют предельные содержания ЭО и ЭХГ из расчета 4,6 мг/изделие, но допустимая доза ЭО в течение всей жизни может быть превышена.

Для простыней, которые предназначены для контакта только с неповрежденной кожей, максимально допустимыми пределами являются предел переносимого контакта 10 мкг/см для ЭО и 5 мг/см для ЭХГ, или может быть выявлено незначительное раздражение, как обозначено в ISO 10993-10.

Примечание - Обоснование для определения предельного содержания ЭО для некоторых изделий, не соответствующих общим требованиям, представлено в приложении F.


Блок-схема, предоставляющая руководство по применению настоящего стандарта к определению остаточного содержания ЭО в медицинских изделиях, представлена в приложении С.

     4.4 Определение остаточного содержания ЭО и ЭХГ

4.4.1 Общие положения

4.4.1.1 Процедура

Метод определения остаточного содержания ЭО и ЭХГ для проверки соответствия требованиям, изложенным в 4.3, заключается в экстрагировании остаточных количеств из образцов, количественной оценке, определении контактной поверхности изделия, анализе и интерпретации полученных данных.

ОПАСНОСТЬ - Специалистам следует выполнять все работы, связанные с использованием химических реагентов и растворителей, необходимых для данных методов, под вытяжным шкафом в соответствующей защитной одежде, а также ознакомиться с информацией по безопасности материалов перед использованием каждого химического вещества. Работники здравоохранения, использующие медицинские изделия, стерилизованные ЭО, должны применять соответствующие меры предосторожности для защиты от воздействия остаточных количеств в соответствии с требованиями правил охраны труда и техники безопасности.

4.4.1.2 Этиленоксид

Это воспламеняющийся и высокоактивный газ, оказывающий раздражающее действие на поверхность тела. Обладает мутагенным действием при многих условиях, проявляет фетотоксичные и тератогенные свойства и может негативно влиять на тестикулярную функцию и повреждать многие системы органов человека. При изучении канцерогенных свойств на животных ингаляционное воздействие вызывало неопластические изменения нескольких типов, включая лейкемию, опухоли мозга и молочной железы, в то время как прием внутрь и внутрикожное введение вызывали опухоли лишь в месте контакта. В одном исследовании сообщается о высоком уровне рака и смертности в некоторых субпопуляциях работников, оказавшихся под воздействием ЭО. Однако в нескольких подобных исследованиях не нашли такой корреляции (см. ссылки [177], [178] и [181]). В 1994 г. Международное агентство по изучению рака (IARC) классифицировало ЭО как человеческий канцероген (класс 1), основываясь в первую очередь на его механизме действия (см. ссылку [75]).

4.4.1.3 Этиленхлоргидрин

Это воспламеняющаяся жидкость, которая оказывает раздражающее действие на поверхность тела, вызывает острую токсичность и легко всасывается в кожу в количествах, оказывающих токсическое действие. Обладает слабым мутагенным действием, может вызывать фетотоксические и тератогенные изменения, повреждать различные органы, включая легкие, почки, центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему. Исследования канцерогенности на животных дали отрицательные результаты.

4.4.2 Определение остаточного содержания

Для определения остаточных количеств ЭО и, при необходимости, ЭХГ, воздействующих на пациента, необходимо использовать узаконенные методики экстракции и анализа.

Если по результатам анализов, проведенных по методикам, представленным в К.4.2 или К.4.7 приложения К, ЭХГ не обнаружен, в дальнейшем его определение не требуется.

Примечание - Многие методы газовой хроматографии (GC), применяющие капиллярную, а не наполненную колонку, произведут результаты ЭО, ЭХГ и ЭГ при одном анализе образца.


Основным принципом выбора пригодных методов экстракции (п.4.4.6) для количественного определения ЭО или, при необходимости, ЭХГ является оценка дозы, воздействующей на пациента, для того, чтобы показать соответствие требованиям, приведенным в 4.3.

Если обосновано, что остаточное содержание ЭО и ЭХГ, определяемое методом исчерпывающей экстракции, соответствует требованиям 4.3, экстракцию, моделирующую условия применения в медицинской практике, не проводят. При применении исчерпывающей экстракции обращают особое внимание на предельные значения для первых 24 ч и 30 сут в соответствии с 4.3.

Известно много аналитических методов для определения остаточного содержания ЭО после стерилизации; их обзоры представлены в библиографии.

Однако большое разнообразие материалов и конструкторских решений при создании медицинских изделий в ряде случаев может вызвать трудности в определении остаточного содержания ЭО и ЭХГ методами, приведенными в Библиографии. Поэтому любой аналитически значимый метод (т.е. обеспечивающий достоверность, точность, линейность, чувствительность и селективность) может быть использован при условии, что он обоснован.

Приложение А содержит общие требования утверждения для методов газовой хроматографии.

4.4.3 Приготовление образцов и контроля

4.4.3.1 Приготовление образцов

Образцы, которые предназначены для определения остаточного содержания ЭО и ЭХГ, должны быть отобраны таким образом, чтобы они в достаточной степени отражали свойства изделия в целом. При отборе образцов следует обратить внимание на ряд факторов, указанных в приложении D. Так как многие из этих факторов влияют не только на первоначальные значения остаточных веществ во всех компонентах изделия, но и на скорость диссипации этих веществ, их также необходимо учитывать, начиная с забора образцов из готовой партии и предоставления в лабораторию для проведения анализа. Извлечение образцов изделий из готовой партии сразу после окончания цикла стерилизации и отправка их в лабораторию, находящуюся удаленно от места стерилизации, а также хранение отобранных образцов в лаборатории для последующего анализа могут нарушить корреляцию в содержании остаточных количеств ЭО и ЭХГ в отобранных образцах и в оставшихся в готовой партии. Более того, если образцы изделий из готовой партии не могут быть отобраны и доставлены таким образом, чтобы эффект дегазации был незначительным, проводят исследование для установления соответствия дегазации анализируемых образцов и изделий из партии в разное время года.

Следует контролировать или минимизировать влияние лабораторных условий на скорость дегазации образцов, которые отобраны из партии изделий (см. D.1.5 приложения D). При проведении анализа соблюдают меры безопасности для оператора и аналитика.

Образцы, предназначенные для анализа, должны оставаться в составе партии вплоть до дня проведения анализа или до забора и немедленной заморозки образцов. Время между изъятием образца из зоны контролируемой дегазации и началом экстракции должно быть сведено к минимуму. Образцы герметично закрывают, перевозят и хранят в замороженном виде, если анализ откладывается. Образцы перевозят с сухим льдом с привлечением службы круглосуточной доставки. Сухой лед должен находиться в контейнере для перевозки в течение всего времени транспортирования и быть в наличии при вскрытии упаковки в лаборатории. Образцы для анализа могут быть отобраны непосредственно из партии изделий после соответствующего интервала дегазации и сразу помещены в емкость для анализа (флакон для хроматографических исследований), затем их герметично закрывают и затем перевозят в лабораторию для анализа. В качестве альтернативы образцы могут быть экстрагированы, и жидкий экстракт отправлен в аналитическую лабораторию для анализа. Если экстрагирующей жидкостью является вода, то перевозку осуществляют таким образом, что жидкость содержится при пониженных температурах (<10°С) до прибытия. Исследование проводят путем измерения степени гидролиза ЭО в ЭГ.

Анализируемые образцы помещают в вытяжной шкаф и освобождают от упаковки. Образцы готовят в соответствии с инструкцией по предварительной подготовке, указанной на этикетке изделия.

Экстракцию следует начинать, по возможности, сразу после того, как образец извлечен из упаковки или закончена предварительная подготовка.

4.4.3.2 Контрольный образец

Для того чтобы убедиться в отсутствии в веществе, составляющем основу образца, других компонентов со временем удерживания таким же, как и определяемые остаточные продукты, необходимо оценить контрольный образец, не подвергавшийся стерилизации, путем его экстракции с использованием тех же процедур, что и для образцов, стерилизованных ЭО. При наличии материалов, экстрагируемых из такого контрольного образца, для которых времена удерживания совпадают или близки к временам удерживания определяемых веществ, изменяют условия хроматографирования таким образом, чтобы отделить мешающие пики от анализируемого пика, или используют другую аналитическую методику.

4.4.4 Соотношение между размерами образца и жидкостью

Объем жидкости, используемой для извлечения остаточных количеств определяемых веществ из изделий или их представительных частей, должен быть таким, чтобы обеспечить максимальную эффективность экстракции при достаточной чувствительности определения анализируемых веществ в экстракте. Таким образом, материал и размер образца изделия обусловливают оптимальный объем модельной среды.

Таким образом, для максимального увеличения аналитической чувствительности необходимо использовать минимальное количество жидкости для экстракции в зависимости от требуемого метода экстракции и размера образца. Для изделий, изготовленных из материалов с высокими поглотительными свойствами, или для тех, экстракцию остаточных количеств из которых проводят методом заполнения, может потребоваться соотношение масса образца/объем модельной среды, отражающее повышенный объем жидкости. В любом случае соотношение масса образца/объем модельной среды не должно приводить к уменьшению чувствительности определения.

4.4.5 Время и условия экстракции

Задача экстракции из изделий состоит в извлечении максимального количества вредных веществ, которые могут оказать воздействие на пациента в процессе применения изделия: выход за сутки - для изделий кратковременного контакта; выход за сутки и за месяц - для изделий длительного контакта; выход за сутки, за месяц и на протяжении жизни - для изделий постоянного контакта. Как указано в приложениях Е и F, исчерпывающая экстракция, описанная ниже, является полезным альтернативным методом для оценки изделий постоянного контакта, если учтены ограничения для более короткого периода применения.

4.4.6 Экстракция из изделий

4.4.6.1 Общее представление

Существуют два основных метода экстракции, которые используют для определения остаточного содержания ЭО после стерилизации в медицинских изделиях: экстракция, моделирующая условия применения в медицинской практике, являющаяся эталонным методом, и исчерпывающая экстракция, которая в ряде случаев является приемлемым альтернативным методом. Выбор метода экстракции должен быть основан на предполагаемом способе применения изделия. Примеры рекомендуемых методов экстракции приведены в приложении К.

Выбранный метод экстракции должен учитывать предполагаемый способ применения изделия с учетом максимального воздействия на пациента, а не избран из-за скорости анализа или занижения реальных концентраций остаточных количеств веществ.

Температуру и время экстракции выбирают с учетом вида и длительности контакта пациента с изделием в соответствии с 4.2 и 4.3 (см. ISO 10993-12 для температур экстракции).

Исследователь должен быть готов к тому, что для некоторых изделий экстракция, моделирующая условия применения, может привести к относительно большим объемам элюирования. В таких случаях предел обнаружения для остаточного материала может значительно увеличиться до такой степени, что возможно несоответствие с настоящим стандартом.

Небольшие изделия экстрагируют в соответствующем контейнере. Когда изделие является слишком большим для экстракции полностью, может стать необходимым экстрагировать несколько репрезентативных порций компонентов изделия для обеспечения уверенности в полученных данных.

Эти репрезентативные порции выбирают одним из двух способов. Если используют несколько различных материалов, пропорция каждого компонента, по сравнению с общей массой образца, должна соответствовать соотношению данного компонента с общей массой исследуемого изделия. В качестве альтернативы можно выбрать один из компонентов для исследования после оценки, демонстрирующей, что он представляет максимальный случай содержания остаточных веществ. Выбранный метод должен быть утвержденным.

4.4.6.2 Экстракция, моделирующая условия применения изделия в медицинской практике (эталонный метод)

Водная экстракция, моделирующая условия применения, является эталонным методом в том смысле, что это - единственный метод, который дает результаты, напрямую сравнимые с предельными содержаниями остаточных количеств веществ в соответствии с требованиями 4.3.

Эти предельные содержания выражены в дозах ЭО и ЭХГ, воздействующих на пациента.

Так как необходимо оценить остаточные количества веществ, воздействующих на пациента или пользователя в процессе применения изделия в нормальных условиях, требуются методы экстракции, моделирующие условия применения в медицинской практике. Экстракцию, моделирующую условия применения изделия, следует проводить с учетом максимального приближения к процессу применения.

Например, для многих парентеральных изделий или изделий, контактирующих с кровью, может быть использована водная экстрация путем заполнения или пропускания модельной среды через те пути, по которым протекает кровь или жидкость, там, где это возможно. Экстракцию из образцов проводят в течение времени, равного или превышающего максимальное время использования при однократном применении и при температуре, приближенной к максимальному реалистичному воздействию.

Для определения дозы ЭО и, где необходимо, ЭХГ, воздействующей на пациента или пользователя в течение времени применения изделия, используют метод водной экстракции, моделирующей условия применения.

Примечание - Количества ЭО (или ЭХГ), выделенные путем экстракции, моделирующей условия применения, необязательно должны совпадать с их общим содержанием в изделии.


Для извлечения остаточных количеств ЭО и ЭХГ (и ЭГ, если существует вероятность гидролиза ЭО) методом экстракции, моделирующей условия применения, в качестве модельной среды обычно используют воду [92]. Воду используют для экстрагирования остаточных количеств ЭО, а не для растворения материала самого образца. Если предполагается при проведении экстракции заполнение изделия водой, то это выполняют таким образом, чтобы не образовывалось воздушных пузырей. Изделия, предназначенные для полного или частичного контакта с телом, экстрагируют при 37°С (температура тела); изделия, не предназначенные для непосредственного контакта с телом (например, шприцы для подкожных инъекций), экстрагируют при 25°С (комнатная температура) (см. ISO 10993-12). Если анализ проводят не сразу, экстракт сливают в емкость и герметично закрывают крышкой с уплотнительной прокладкой из политетрафторэтилена. Свободное пространство в емкости с любым раствором или экстрактом должно составлять менее 10% общего объема. Экстракт можно хранить в холодильнике в течение нескольких суток (см. приложение F), но если использовали водную экстракцию, следует соблюдать осторожность, так как ЭО может превратиться в ЭГ или ЭХГ (или в оба продукта) в процессе экстракции, а также в период хранения экстракта [35]. Исследователь должен оценить возможность такого превращения в месте проведения анализа при водной экстракции образца.

4.4.6.3 Исчерпывающая экстракция (приемлемый альтернативный метод)

4.4.6.3.1 Общее представление

Исчерпывающая экстракция представляет собой приемлемый альтернативный метод и может дать полезную информацию. Как правило, остаточные количества веществ, полученные этим методом, соответствуют дозе, большей или равной той, которую может получить пациент. Поскольку экстракция данного вида исключает возможность определения дозы в зависимости от времени, она не гарантирует, что масса остаточного количества ЭО не поступит к пациенту в первые 24 ч или 30 сут воздействия. Однако если все допустимые предельные значения согласно 4.3 соблюдаются и показано, что остаточное содержание веществ укладывается в требования для изделий, подвергаемых исчерпывающей экстракции, нет необходимости проводить в дальнейшем экстракцию, моделирующую условия применения. Когда используют исчерпывающую экстракцию, обращают особое внимание на предельные значения, рассчитанные для первых 24 ч и 30 сут согласно 4.3. Методы исчерпывающей экстракции предназначены для определения полного содержания остаточных веществ в изделии. Для определения ЭО применяют методы экстракции, включающие в себя температурную экстракцию с последующим анализом равновесной паровой фазы, экстракцию растворителем, когда экстракт анализируют методом равновесной паровой фазы, прямым хроматографированием экстракта или путем получения бромгидринового производного ЭО, которое определяют с использованием более чувствительного ГХ-детектора, такого как детектор захвата электронов.

4.4.6.3.2 Остаточное содержание ЭО

Для определения остаточного содержания ЭО методом исчерпывающей экстракции существует ряд модельных сред. Примером метода, в котором не используют модельную среду, является десорбция при повышенной температуре с последующим анализом равновесной паровой фазы, как описано в К.4.3 приложения К. При проведении анализа подобным образом методы с использованием равновесной паровой фазы считают исчерпывающими, поскольку они предназначены для выделения всех остаточных количеств ЭО в образце. Однако данным методам нельзя отдать предпочтение или они могут быть вообще невыполнимыми при анализе цельных крупных или сложных изделий. Выполняя анализы методом равновесной паровой фазы при определении остаточного содержания ЭО в полимерных материалах, таких как полиметилметакрилат, исследователь должен обратить особое внимание на то, чтобы обеспечить полное выделение ЭО.

Для методов жидкостной экстракции выбор подходящей модельной среды зависит от состава материала изделия и его фрагментов. Чтобы облегчить полное выделение ЭО из образца, в методе исчерпывающей экстракции предпочтение следует отдать жидкостям, которые растворяют материал образца, при условии, что данным методом в раствор не будут внесены мешающие вещества. Методы жидкостной экстракции в сочетании с анализом равновесной паровой фазы описаны в К.4.4 приложения К. Такие методы могут оказаться удобными для отделения ЭО от мешающих химических веществ, соэкстрагируемых из вещества, составляющего основу образца. Модельные среды, приведенные в В.3.2 приложения В, были оценены в ходе сравнительных межлабораторных исследований [112], [113] и [114]. Аналитическая методика предписывает в случае использования метода исчерпывающей экстракции при первичном анализе исследуемого образца проводить более чем одну процедуру экстракции, чтобы убедиться в количественном извлечении. Для изделий, содержащих относительно малые количества остаточного ЭО, общепринятые методы могут не обеспечить экстракцию этих количеств даже после относительно продолжительной экстракции.

4.4.6.3.3 Остаточное содержание ЭХГ

Для экстракции остаточных количеств ЭХГ из медицинских изделий обычно используют воду, привлекая методы, схожие с ранее описанными для определения остаточного количества ЭО.

4.4.7 Результаты анализа и их интерпретация

4.4.7.1 Вычисление количества экстрагируемых остаточных веществ

Концентрацию остаточных веществ, обнаруженных в экстрактах, преобразовывают в количество, полученное пациентом, мг, , как описано далее.

Остаточные вещества, полученные экстракцией, моделирующей условия применения в медицинской практике, рассчитывают по следующей формуле

.                                               (1)


Остаточные вещества, полученные исчерпывающей экстракцией, рассчитывают по следующей формуле

,                                          (2)


где - остаточное количество в экстракте, мг;

- число экстракций;

- количество ЭО, определенное по калибровочной кривой, мг/мл экстракта;

- объем экстракта, мл;

- общая масса изделия, г;

- масса образца, г.

Примечание - Это применимо только при экстракции порции изделия.

4.4.7.2 Расчет средней действующей дозы дпя сравнения с допустимыми значениями, представленными в 4.3

Для изделий постоянного контакта среднесуточную дозу в миллиграммах в день рассчитывают по формуле

,                                                   (3)


где 2500 - продолжительность жизни, сут;

- остаточное количество в экстракте, мг.

Изделия постоянного контакта также должны соответствовать допустимым значениям, установленным для изделий длительного и кратковременного контакта.

Для изделий длительного контакта

,                                                    (4)


где 30 - количество суток в месяце;

- остаточное количество в экстракте, мг.

Изделия длительного контакта также должны соответствовать допустимым значениям, установленным для изделий кратковременного контакта.

Для изделий кратковременного контакта

.                                                     (5)

    

     5 Выпуск продукции

     5.1 Общие положения


Изделия соответствуют настоящему стандарту, если они отвечают требованиям по содержанию ЭО и, при необходимости, ЭХГ. Если имеются соответствующие экспериментальные данные по диффузионной кинетике остаточных веществ, изделия для оценки их качества можно сгруппировать по сходству материалов, процессу изготовления и применению (см. приложение D).

Для выпуска партий изделий, стерилизованных ЭО, используют один из методов, описанных в 5.2 и 5.3.

     5.2 Выпуск продукции без использования данных по кривым дегазации


Когда результаты по кривым дегазации изделий отсутствуют, изделия могут быть выпущены, если они соответствуют настоящему стандарту, а данные, полученные в результате исследований, проведенных по методикам, описанным в приложении К, соответствуют требованиям по содержанию ЭО и, при необходимости, ЭХГ, установленным в 4.3.

     5.3 Процедура выпуска продукции с использованием кривых дегазации


Кривые дегазации используют для определения времени после стерилизации, необходимого для того, чтобы содержание остаточных веществ в изделиях или группах однородных изделий достигло значений, особенно в отношении значений ЭО, соответствующих требованиям 4.3. Изделия должны поставляться на рынок с учетом предварительно установленного времени после окончания стерилизации и условий, определяемых по экспериментальным кривым дегазации так, чтобы остаточные содержания ЭО в изделиях удовлетворяли требованиям 4.3. Вопросы дегазации продукции, изложенные в приложении D, следует рассматривать на основе данных о качестве стерилизованных партий, которые хранились в условиях контролируемой дегазации или карантина в разные времена года, если температуры дегазации различались. Для получения экспериментальных данных при построении кривых дегазации необходимо учитывать повторную стерилизацию продукта и наличие других, находящихся рядом, изделий, стерилизованных ЭО.

Выпуск изделий, произведенных и стерилизованных в контролируемых условиях, как описано в ISO 11135-1, осуществляют, если собраны данные минимум от трех партий изделий, простерилизованных в разное время. Миграция ЭО из большинства материалов и изделий протекает как кинетическая реакция первого порядка, то есть ([ЭО]) (время после стерилизации). График зависимости натурального логарифма экспериментально определенной концентрации ЭО от времени, прошедшего после стерилизации, линейный. Выпуск изделий определен временем, прошедшим после стерилизации, соответствующим точке пересечения средней линии регрессии со значением максимально допустимого уровня содержания остаточных веществ. Этот подход можно использовать для изделий, которые стерилизуются в количестве (число стерилизуемых партий), не достаточном для использования в методе, описанном ниже, или пока собираются данные по кривым дегазации. Возможно применение различных альтернативных методов; например, если кривые дегазации установлены, в результате чего образцы были исследованы, после того как были достигнуты предельные уровни остаточных веществ, интерполяция кривой дегазации может быть использована для установления выпуска продукта после стерилизации.

Использование для построения кривых дегазации регрессионного анализа данных, собранных в результате обработки достаточного числа временных точек, по меньшей мере, для трех партий изделий, обеспечивает выпуск изделий с допустимым содержанием остаточных веществ на прогнозируемом уровне с доверительной вероятностью 95%. Кривые времени - концентрация для изделий, выполненных из комбинации различных материалов, могут не соответствовать этой простой модели во всей рассматриваемой области и потребовать отдельного рассмотрения.

Прогнозируемый уровень вычисляют по формулам:

,                                                        (6)

     

,                       (7)


где - расчетное среднее значение времени выпуска изделия, соответствующее допустимому содержанию ЭО;

- значение логарифма допустимого содержания ЭО;

- отрезок прямой линейной регрессии, полученной от графика [ЕО] время;

- угол наклона линии регрессии;

- прогнозируемое предельное значение для одной единицы изделия;

- значение коэффициента Стьюдента при доверительной вероятности с () степенями свободы;

- дисперсия линии регрессии для остаточных веществ;

- среднее значение логарифма ЭО;

- число измеряемых величин;

- индивидуальное время, прошедшее с момента стерилизации, при котором были проведены измерения;

- среднее время, прошедшее с момента стерилизации;

- сумма квадратов для х (время).

Все данные, используемые для выпуска медицинских изделий в соответствии с настоящим стандартом, должны быть получены в процессе экспериментов и анализов, выполненных по стандартизованным методикам.

При изменении условий стерилизации, перечисленных в приложении D, следует провести проверку содержания остаточных веществ в изделии. Если эта проверка показывает увеличение уровня остаточного содержания ЭО, чтобы убедиться в пригодности изделий, следует получить новые кривые дегазации остаточных веществ. Если эта проверка показывает снижение уровня остаточного содержания ЭО, нужно рассмотреть разработку новых кривых дегазации.

Примечание - Утверждение кривых дегазации обычно производят во время планового утверждения стерилизации в соответствии с ISO 11135-1.

Приложение А
(обязательное)

     

Оценка хроматограмм, полученных методом газовой хроматографии

А.1 Общие положения

В настоящем приложении установлен минимальный набор требований при выполнении аналитических методик, используемых для определения ЭО и ЭХГ. Эти требования относятся к системам газовой хроматографии как с наполненной, так и с капиллярной колонкой.

А.2 Источники

Эти требования приведены в справочниках по газовой хроматографии и перед выполнением определенной процедуры должны быть рассмотрены исследователем. Рекомендуется также обзор статей по пределам обнаружения [15], [35], [74].

А.3 Обозначения

Символы в таблице А.1 использованы в рисунках А.1 и А.2.

Таблица А.1 - Обозначения

Символ

Описание


Расстояние от максимума пика до начала фронта пика


Фактор емкости


Разрешение


Фактор образования "хвоста" пика

Время удерживания основного пика определяемого остаточного вещества (ЭО или ЭХГ)

Время удерживания компонентов, не удерживающихся на колонке, таких как воздух

,

Время удерживания хроматографических пиков 1 и 2, где соответствует пику ЭО (или ЭХГ), a ближайшему соседнему пику

,

Соответствующая ширина пиков, экстраполированная к базовой линии для пиков 1 и 2, выраженная в тех же единицах, что и время удерживания


Ширина пика на уровне 5% высоты

А.4 Минимальные требования

А.4.1 Для выполнения методик рекомендуется, чтобы параметры отвечали следующим минимальным требованиям (см. рисунки А.1, А.2).

Разрешение рассчитывают по формуле

.                                               (А.1)


Значение разрешения при расчете по площади или высоте пика должно быть больше или равно 2,0.

Альтернативно фактор емкости , который должен превышать 1,5 для пиков с хорошим разрешением, рассчитывают по формуле

.                                                   (А.2)


Фактор образования "хвоста" пика рассчитывают по формуле

.                                                    (А.3)


Значение "хвоста" пика для ЭО и ЭХГ должно быть меньше или равно 1,8.

А.4.2 Номинальное относительное отклонение калибровочного графика RSD не должно превышать 5% для ЭО и ЭХГ для ряда используемых контрольных растворов (см. ссылки [13] и [14]).

,                                               (А.4)

     

,                           (А.5)

     

,                                                       (А.6)


где - общее количество исследованных образцов;

- площадь или высота хроматографического пика;

- среднее значение;

- концентрация контрольного раствора;

- стандартное отклонение;

- вариативность;

- наклон линии регрессии для калибровочного графика, рассчитанный по методу наименьших квадратов.

Эти критерии рассчитаны при многократных анализах, по крайней мере трех контрольных растворов, приготовленных таким образом, чтобы они охватывали всю линейную область калибровочного графика, используемого в анализе ЭО и ЭХГ.

А.5 Базовая линия хроматограммы

Рекомендуется, чтобы между отдельными хроматографическими измерениями базовая линия возвращалась на уровень, не превышающий 5% первоначальной базовой линии.

А.6 Дополнительные источники информации

Когда необходимо внести изменения в аналитические методики, изложенные выше, рекомендуют использовать следующие источники информации: руководство по эксплуатации используемого газового хроматографа, различные учебники по газовой хроматографии.

     

- время; - реакции обнаружения; 1 - "ввод" (инъекция); 2 - пик воздуха; 3 - пик растворителя; 4 - растворитель "хвост"

     
Рисунок А.1 - Хроматографическое разделение двух веществ


     
Рисунок А.2 - Ассиметричный хроматографический пик

     

Приложение В
(справочное)

     

Газохроматографическое определение ЭО и ЭХГ

В.1 Хроматографические методики

В.1.1 Подготовка контрольных растворов

Исследователи должны убедиться в стабильности растворов, используемых для калибровки хроматографических процедур, и в том, что растворы не применяют после истечения установленного срока действия.

В.1.2 Общие положения

В следующих параграфах описана процедура приготовления растворов для ГХ. Обычно используют два варианта:

a) использование готовых растворов из коммерческих источников;

b) приготовление растворов либо волюмометрически - разведением известных объемов газа ЭГ, либо гравиметрически - разведением известной массы жидкого ЭО. Во всех случаях нужно подготовить калибровочный график значений высоты или площади пика относительно концентрации ЭО.

Примечание - При определении концентраций ЭО калибровка по площади пика с помощью программного обеспечения ГХ является более точной, чем измерение высоты пика.


Примеры процедур, применяемых для приготовления растворов ЭО и ЭХГ, приведены в приложении J.

В.2 Критерии валидации методов газовой хроматографии

В.2.1 Общее представление

Для количественного определения ЭО в экстрактах используют различные методы. Описан ряд методик проведения исчерпывающей экстракции с последующим определением ЭО методом газовой хроматографии. Возможно, также существует ряд неопубликованных методов для определения остаточного содержания ЭО. Опубликованные методы не всегда могут оказаться подходящими в связи с разнообразием изделий. Поэтому допускается использовать любой метод, являющийся аналитическим и отвечающий критериям, изложенным в настоящем стандарте.

Метод является аналитическим, когда он обладает соответствующими тщательностью, точностью, селективностью, линейностью, устойчивостью и чувствительностью, достаточными для определения конкретного уровня содержания ЭО в изделии, предназначенном для анализа на соответствие предельным значениям остаточных количеств, установленным в 4.3, и когда он применим к анализируемому изделию.

Несколько аналитических методов для оценки уровней остаточных количеств ЭО и ЭХГ были рассмотрены на основе данных научной литературы (см. библиографию). Для более детального ознакомления с каждым методом необходимо обратиться к оригинальным статьям. Далее перечислены рекомендуемые критерии для утверждения метода.

    В.2.2 Точность

Точность является измерением близости результатов теста, полученных методом тестирования, к истинному значению. Точность выражается в терминах восстановления, измеряемой величины, выражаемой как процент принятого или истинного значения. Она требует сравнения измерения методом тестирования с известной величиной. Известная величина может быть приготовлена из аналита известной чистоты или из образцов с внутренним контролем.

Образцы с внутренним контролем как средство определения тщательности могут быть отражены как процентное восстановление известного добавленного количества аналита к образцу. Тем не менее для ЭО данный метод определения тщательности является очень сложным для выполнения из-за летучести данного соединения. В качестве альтернативы рекомендуется применение коммерчески доступных сертифицированных растворов. Таким образом измерение тщательности становится средними измеренными результатами, поделенными на принятую истинную величину вместе с доверительным интервалом. В любом случае процентное восстановление может быть вычислено как

,                                                     (В.1)


где - восстановление, %;

- полученный результат;

или - принятая или истинная величина.

Тщательность следует оценивать с использованием по меньшей мере девяти определений при минимум трех уровнях концентрации, захватывающих определенный диапазон (т.е. три повтора на каждой из трех разных концентраций).

В.2.3 Прецизионность

В.2.3.1 Общее представление

Прецизионность является измерением того, насколько близко значения данных находятся друг к другу для ряда измерений при тех же аналитических условиях. Прецизионность содержит три компонента: повторяемость, промежуточная точность и воспроизводимость.

В.2.3.2 Повторяемость

Воспроизводимость может быть оценена при использовании по меньшей мере девяти определений, захватывающих определенный диапазон применяемых растворов (т.е. три повтора на каждой из трех разных концентраций). Данные, полученные по точности метода, такие как в В.2.2, могут быть использованы для оценки повторяемости.

Повторяемость может быть вычислена как относительное стандартное отклонение (коэффициент вариации) пиковой области как обозначено в уравнении (приложение А.4).

Процент RSD (отклонения калибровочного графика) для ЭО и ЭХГ не должен превышать 5% для диапазона используемых растворов. Процент RSD вычисляют как описано в А.4.2.

В.2.3.3 Промежуточная точность

Промежуточную точность оценивают установлением эффектов случайных событий на точность аналитической процедуры. Примером случайных эффектов могут быть дни, исследователи, оборудование и т.д. Необязательно изучать эти события по отдельности. Рекомендуется применение экспериментального плана (матрицы).

Для обозначения промежуточной точности тестового метода рекомендуется использовать данные, полученные, как описано в В.2.2, для тщательности по меньшей мере двух отдельных событий. Необходимо включить в отчет стандартное отклонение, относительное стандартное отклонение (коэффициент вариации) и доверительный интервал.

В.2.3.4 Устойчивость/воспроизводимость

Устойчивостью аналитического метода является степень воспроизводимости результатов исследования, полученных анализом тех же образцов при различных условиях, таких как разные лаборатории, разные исследователи, разные инструменты, разные партии реагентов, разные длительности времени проб, разные температуры проб, разные дни и т.д. Выносливость обычно выражена как отсутствие влияния на результаты анализов переменных рабочей и окружающей среды аналитического метода. Выносливость является измерением воспроизводимости исследования при вариации условий, обычно ожидаемых от лаборатории к лаборатории и от исследователя к исследователю.

Так как процедура утверждения будет производиться в отдельной лаборатории для введения новой колонки или нового метода, данная часть утверждения может быть выполнена путем комбинирования различных исследователей, различных дней, различных инструментов и т.д. Воспроизводимость обычно не ожидается, если достигнута промежуточная точность. Межлабораторные исследования в данной части не являются важными.

В.2.4 Линейность

Линейность является измерением корреляции между ответом метода и концентрацией аналита. Линейность должна быть установлена по диапазону применяемых растворов. Анализ регрессии стандартной концентрации по сравнению с пиковой площадью или пиковой высотой следует выполнять с использованием по меньшей мере пяти концентраций.

Исследователь должен определить линейность данных калибровки вместе с воспроизводимостью наклона и отрезка. Минимальный коэффициент корреляции для стандартной кривой должен составлять 0,95.

В.2.5 Ограничение метода определения MDL

В.2.5.1 Общее представление

Предел обнаружения метода является наименьшим количеством, которое может быть обнаружено с разумной уверенностью. Предел обнаружения может быть определен путем анализа образцов с известными концентрациями аналита и установления минимального уровня, при котором аналит может быть достоверно обнаружен.

Существует много способов определения предела обнаружения метода. Кроме перечисленных ниже могут быть приемлемыми и другие подходы.

В.2.5.2 MDL на основе "сигнал/шум"

Определение соотношения "сигнал/шум" производят путем сравнения измеренных сигналов от образцов с известными низкими концентрациями аналита с сигналами от контрольных образцов и установления минимальной концентрации, при которой аналит может быть достоверно обнаружен. Соотношение "сигнал/шум" 3:1 обычно является приемлемым.

В.2.5.3 MDL на основе стандартного отклонения ответа

Для определения предела обнаружения метода следует приготовить известный раствор нужного аналита, приближаясь к примерному MDL, и определить стандартное отклонение для семи инъекций раствора.

,                                                  (B.2)


где - стандартное отклонение инъекций;

- значение Стьюдента при степени свободы при 99% уровня достоверности.

В.2.6 Предел количественного обнаружения (QL)

В.2.6.1 Общее представление

Предел количественного обнаружения обычно определяется анализом образцов с известными концентрациями аналита и определением минимального уровня, при котором аналит может быть измерен количественно с приемлемыми тщательностью и точностью.

Существует много способов определения предела количественного обнаружения. Кроме перечисленных ниже могут быть приемлемыми и другие подходы.

В.2.6.2 QL на основе "сигнал/шум"

Определение соотношения "сигнал/шум" производят путем сравнения измеренных сигналов от образцов с известными низкими концентрациями аналита с сигналами от контрольных образцов и установления минимальной концентрации, при которой аналит может быть достоверно измерен количественно. Соотношение "сигнал/шум" 10:1 обычно является приемлемым.

В.2.6.3 QL, основанный на стандартном отклонении ответа

Предел количественного обнаружения может быть выражен как

.                                                 (В.3)

     

Приложение С
(справочное)

     

Блок-схема и руководство по применению настоящего стандарта для определения остаточных количеств этиленоксида и этиленхлоргидрина в медицинских изделиях

С.1 История

Данное приложение предлагает руководство по применению отдельных частей серии ISO 10993 при биологической оценке медицинских изделий, которые были стерилизованы ЭО. Данное приложение в основном относится к применению настоящего стандарта, но ограниченное руководство также приведено для других частей серии ISO 10993.

Настоящий стандарт обозначает требования для установления допустимых пределов для остаточных количеств ЭО и аналитические процедуры, демонстрирующие, что изделие, стерилизованное ЭО, соответствует допустимым пределам. Также обозначены максимально допустимые пределы для остаточных количеств ЭХГ, если он был обнаружен в медицинских изделиях, стерилизованных ЭО. Для ЭГ пределы воздействия не были установлены, так как оценка риска показала, что при контроле остаточных количеств ЭО наличие биологически значительных остаточных количеств ЭГ маловероятно. Доза пациенту является основой устанавливания допустимых пределов и эталонного метода для демонстрации соответствия настоящему стандарту. Второй параграф предисловия отмечает, что при разработке и планировании продукта необходимо рассмотреть альтернативные материалы и методы стерилизации для сведения к минимуму воздействия остаточных количеств ЭО.

В дополнение к требованиям настоящего стандарта изделие, стерилизованное ЭО, должно отвечать требованиям биологического тестирования других частей серии ISO 10993. Требования других частей серии ISO 10993 также должны учитывать.

Существуют определенные обстоятельства (например, серьезная операция), когда необходимость использования по жизненным показаниям терапии значительно изменяет анализ рисков и преимуществ использования медицинского изделия, стерилизованного ЭО. Предельно допустимые дозы ЭО, приведенные в 4.3, основаны на рисках и преимуществах, связанных с менее критическими ситуациями. Следовательно, существует диапазон снижения предлагаемых пределов в тех ситуациях, где существует угроза для жизни, если соблюдение обозначенных пределов не является возможным.

Данное приложение включает блок-схему, предназначенную для лучшего понимания этапов, необходимых для применения настоящего стандарта. Блок-схема показывает точки принятия решения и предоставляет руководство для выбора соответствующих действий, если в стандарте приводят различные варианты. Отдельные части руководства представляют собой практические способы применения стандарта к различным продуктам, основываясь на таких факторах, как: природа воздействия; длительность воздействия; частота применения; особые случаи при применении (например, как приведено в 4.3.6); размер продукта. Блок-схема сопровождается более подробным текстом. Дополнительно таблица С.1 предоставляет четкий обзор допустимых пределов для медицинских изделий в различных категориях.

Подраздел 4.4 приводит требования для обнаружения остаточных количеств ЭО и ЭХГ, а аналитические процедуры описаны в приложении В. Условия экстракции для определения остаточных количеств ЭО приведены в приложении Е. Руководство по разработке подходящей процедуры экстракции, моделирующей условия применения, приведено в С.З. Это позволяет пользователям разработать и отразить документально обоснование для соответствующей процедуры экстракции, моделирующей условия применения, для своих продуктов, стерилизованных ЭО.

Аналитическая лаборатория должна сотрудничать с производителем изделия, чтобы продемонстрировать, что экстракция, моделирующая условия применения, проводится при условиях, предоставляющих наибольшую нагрузку при предназначенном использовании. Моделирование применения продукта следует проводить с учетом того, что изделие отнесено к наиболее жесткой категории на всю длительность воздействия и принимая во внимание контактирующие ткани и температуру воздействия.

Данный текст следует применять в сочетании с блок-схемой на рисунке С.1.

Таблица С.1 - Обзор допустимых предельных доз ЭО и ЭХГ для изделий

Продолжительность контакта изделия с тканями пациента

ЭО

ЭХГ

Кратковременный (<24 ч)

4 мг

9 мг

Длительный (>24 ч <30 д)

60 мг/30 д

60 мг/30 д

Постоянный (>30 д)

2,5 г/в течение жизни

10 г/в течение жизни

Предельное значения допустимой дозы TCL

10 мкг/см или незначительное раздражение

5 мг/см или незначительное раздражение

Интраокулярная линза

0,5 мкг/линза/д
1,25 мкг/линза

См. 4.2 допустимые предельные значения ЭО

Сепаратор клеток крови (аферез)

10 мг

22 мг

Оксигенаторы крови

60 мг

45 мг

Устройства сердечно-легочного шунтирования

20 мг

9 мг

Устройства очистки крови (гемодиализаторы)

4,6 мг

4,6 мг

Простыни, вступающие в контакт с неповрежденной кожей

10 мкг/см или незначительное раздражение

5 мг/см или незначительное раздражение

С.2 Руководство

С.2.1 При разработке и планировании продукта необходимо рассмотреть альтернативные материалы и методы стерилизации в целях сведения к минимуму воздействия остаточных веществ. Обоснование и основа для этого решения должны быть отражены документально.

С.2.2 Если изделие не имеет контакта с пациентом, настоящий стандарт не применяют.

_______________

Примеры включают диагностические устройства in vitro, покрытия для инструментального стола, покрытия для стойки "Мэйо", рукоятки освещения и т.д.

Ограничения воздействия на работников могут требоваться местными законами профессиональной гигиены.

С.2.3 Если это система из нескольких изделий, пределы применяют к каждому отдельному изделию в контакте с пациентом.

С.2.4 Если изделие относится к особой категории, применимо следующее.

a) Если изделие является интраокулярной линзой, то предельные значения допустимой дозы 0,5 мкг/линза/сут, не превышая 1,25 мкг в сумме. Предельные значения допустимой дозы для других интраокулярных изделий могут быть пропорционально рассчитаны на основе массы изделия, при том что масса интраокулярной линзы берется как 20 мг. Если остаточные количества ЭО контролируют, как обозначено для интраокулярных изделий, то маловероятно, что будут в наличии значительные количества ЭХГ. Это может не являться верным для интраокулярных изделий из вязко-эластичных материалов, содержащих хлор. В таких случаях ссылки [44], [118], [119] и [120] отмечают, что уровень ЭХГ, приводящий к офтальмологической токсичности, примерно в четыре раза выше, чем соответствующий уровень ЭО. Это нужно учитывать при оценке приемлемости уровней ЭХГ, связанных с этими изделиями.

_______________

Процедура исчерпывающей экстракции, как обозначено в таблице Е.1 и определено в 3.2, требуется для определения остаточных количеств ЭО. Исследователь должен установить и отразить документально примененную процедуру.

b) Если изделие является сепаратором клеток крови, применяемым при заборе крови донора и пациента, определяют остаточные количества ЭО и ЭХГ. Максимально допустимый предел для ЭО и ЭХГ не должен превышать 10 и 22 мг на изделие соответственно. Если эти предельные значения превышены, моделируют применение продукта для определения остаточных количеств ЭО путем экстракции изделия при температуре 37°С продолжительностью до 24 ч, но не менее 1 ч (см. С.3.2 и С.3.3). Если ЭО при моделировании применения превышает 10 мг и/или ЭХГ при моделировании применения превышает 22 мг, сокращают ЭО и/или ЭХГ; в других случаях требования к остаточным количествам ЭО и ЭХГ удовлетворены, если выполнены требования, отмеченные в сноске к С.2.9.

_______________

Процедура исчерпывающей экстракции может не быть практичной для этих продуктов, в этом случае следует применить процедуру, моделирующую применение.

c) Если изделие является оксигенатором или сепаратором крови, следует определить остаточные количества ЭО и ЭХГ. Максимально допустимая доза ЭО пациенту не должна превышать 60 мг, а максимально допустимая доза ЭХГ - 45 мг. Если превышение происходит, определяют остаточные количества ЭО моделированием применения продукта путем экстракции изделия при температуре 37°С продолжительностью не более 24 ч, но не менее 1 ч (см. С.3.2 и С.3.3). Если ежедневная доза ЭО и/или ЭХГ при моделировании применения продукта превышает 60 и/или 45 мг соответственно, сокращают ЭО и/или ЭХГ. В других случаях, если ежедневная доза ЭО не более чем 60 мг и/или ежедневная доза ЭХГ менее 45 мг, требования к остаточным количествам ЭО и ЭХГ для данного изделия выполнены.

_______________

Процедура исчерпывающей экстракции может не быть практичной для этих продуктов, в этом случае следует применить процедуру, моделирующую применение.

d) Если изделие используют в процедуре сердечно-легочного шунтирования, определяют остаточные количества ЭО и ЭХГ. Максимально допустимая ежедневная доза ЭО пациенту не должна превышать 20 мг, а максимально допустимая доза ЭХГ - 9 мг.

e) Если изделие применяют для очистки крови, предельные значения ЭО и ЭХГ не должны превышать 4,6 мг на изделие, но допустимая доза ЭО и ЭХГ в течение жизни может быть превышена.

f) Если изделие является простыней в контакте с неповрежденной кожей, TCL должен быть 10 мкг/смдля ЭО и 5 мг/см для ЭХГ или простыня должна причинять незначительное раздражение, как обозначено в ISO 10993-10.

С.2.5 Если изделие не относится к особой категории, как описано в С.2.4, определяют остаточные количества ЭО и ЭХГ.

_______________

Исчерпывающая или моделирующая применение процедура экстракции, как обозначено в таблице Е.1 и определено в 3.1 и 3.2, необходима для определения остаточных количеств ЭО. Исследователь устанавливает и отражает документально примененную процедуру. Для очень крупных продуктов процедура исчерпывающей экстракции может не быть практичной. В таких случаях продолжают по С.2.6 и выполняют требование использовать процедуру моделирования применения для соответствующей категории длительности.

С.2.6 Для изделий постоянного воздействия (в контакте с пациентом более чем 30 дней и на протяжении жизни) выполняют следующие требования:

a) Если измеренные остаточные количества ЭО и ЭХГ не превышают 2,5 и 10 г соответственно, переходят к С.2.6 b). В других случаях используют соответствующие температуры (37°С или 25°С) и продолжительности времени (основываясь на ожидаемом времени применения) с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения изделия (см. С.3). Если измеренная доза ЭО не более чем 2,5 г или измеренная доза ЭХГ не более чем 10 г, если ЭХГ был обнаружен, переходят к С.2.6 b). В других случаях сокращают ЭО и/или ЭХГ;

b) Если измеренные остаточные количества ЭО и ЭХГ не превышают 60 мг, переходят к С.2.6 с). В других случаях используют соответствующие температуры (37°С или 25°С) в течение 30 сут с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения изделия (см. С.3). Если измеренная доза ЭО и ЭХГ (если ЭХГ был обнаружен) не превышает 60 мг, переходят к С.2.6 с). В других случаях сокращают ЭО и/или ЭХГ, как в С.2.6 а) и с);

c) Если измеренные ЭО и ЭХГ не превышают 4 и 9 мг соответственно, переходят к С.2.9. В других случаях используют соответствующие температуры (37°С или 25°С) 24 ч с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения продукта (см. С.3). Если измеренные дозы ЭО и ЭХГ при моделировании применения не превышают 4 или 9 мг соответственно, переходят к С.2.9. В других случаях сокращают ЭО и/или ЭХГ.

С.2.7 Для изделий длительного применения (контакт с пациентом более чем 24 ч до 30 сут) выполняют следующие действия.

Если измеренные ЭО и/или ЭХГ не превышают 60 мг, переходят к С.2.6 с). В других случаях используют соответствующие температуры (37°С или 25°С) и продолжительности времени (основываясь на ожидаемом времени применения) с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения изделия (см. С.3). Если измеренная доза ЭО и ЭХГ (если ЭХГ был обнаружен) не превышает 60 мг, переходят к С.2.6 с). В других случаях сокращают ЭО и ЭХГ.

С.2.8 Для изделий кратковременного применения (контакт с пациентом до 24 ч) выполняют следующие действия:

Если измеренные остаточные количества ЭО и ЭХГ не превышают 4 и 9 мг соответственно, переходят к С.2.9. В других случаях используют соответствующие температуры (37°С или 25°С) и продолжительности времени (основываясь на ожидаемом времени применения, но по меньшей мере 1 ч) с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения изделия (см. С.3). Если измеренные дозы ЭО и ЭХГ при моделировании применения не превышают 4 и 9 мг соответственно, переходят к С.2.9. В других случаях сокращают ЭО и/или ЭХГ.

С.2.9 Изделие не должно иметь раздражающего действия с количеством ЭО и ЭХГ, разрешенным на изделии в момент выпуска. Если изделие контактирует с поверхностью или имплантируемое, это означает, что пределы переносимого контакта TCL для ЭО и ЭХГ не должны превышать 10 и 5 мг/см соответственно или что изделие должно причинять незначительное раздражение как обозначено в ISO 10993-10. В других случаях оценка изделия согласно настоящему стандарту завершена.

_______________

Соответствие требованиям биологического тестирования для каждого отдельно созданного медицинского изделия как обозначено в ISO 10993-1, а также пределам остаточных количеств процесса стерилизации ЭО формируют обоснование того, что изделие, стерилизованное ЭО, приемлемо для применения с точки зрения его биологической оценки.

С.3 Моделирование процедуры экстракции

С.3.1 Экстракционная жидкость

Необходимо использовать воду для экстракции остаточных количеств ЭО моделированием применения (см. ссылку [92]).

С.3.2 Температура экстракции

Экстрагируют изделия полностью или частично контактирующие с телом при применении при температуре 37°С, а изделия, не имеющие прямого контакта с телом при применении (например, шприцы для подкожных инъекций) при температуре 25°С. Когда изделия экстрагируют при температуре 37°С, оценивают конверсию ЭО в ЭГ.

     С.3.3 Время экстракции

При установлении времени экстракции рассматривают ожидаемый разумный в худшем случае диапазон временных отрезков, в которые рекомендовано или ожидаемо использование изделия. Дополнительно может быть полезным собрать данные для установления скорости экстракции ЭО и ЭХГ из изделия при температуре использования, установленной в С.3.2 (п.4.4.6.2). Оценивают эти данные или другую соответствующую информацию для определения времени экстракции, подходящего для изделия, которое учитывает имеющиеся данные. Минимальное время экстракции - 1 ч.

С.3.4 Экстракция изделия

Если требуется предварительная обработка изделия перед применением, проводят эту обработку перед экстракцией изделия. Если изделие наполняют для экстракции, то стараются избегать механических воздушных пузырей. Проводят водную экстракцию изделия при установленных показателях температуры и времени. Если применение изделия включает циркуляцию жидкостей (например, кровь, жидкость для диализа), экстрагируют изделие, используя воду для имитации циркуляции жидкости способом, соответствующим применению продукта. Обращают внимание, что, когда кровь возвращается из изделия к пациенту, необходимо предполагать, что любые остаточные количества ЭО останутся в организме. Таким образом, вода, имитирующая кровь, проходящую из изделия к пациенту, не должна циркулировать повторно. Отражают документально обоснование для созданных условий.

С.3.5 Группирование изделий

Изделия одинакового дизайна, но разных размеров могут быть объединены, и наиболее плохой случай выбран для тестирования как репрезентативный для группы. Отражают документально обоснование этого решения.

40 закупок
223-ФЗ
Архив
329 240,68 Р
Показано 1-30 из 40
Назад 1 2 Вперед
Свободные
Р
Заблокированные
Р
Роль в компании Пользователь

Для продолжения необходимо войти в систему

После входа Вам также будет доступно:
  • Автоматическая проверка недействующих стандартов в закупке
  • Создание шаблона поиска
  • Добавление закупок в Избранное