1
Доступно поисковых запросов: 1 из 2
Следующий пробный период начнётся: 11 октября 2022 в 17:33
Снять ограничение

ГОСТ Р 57679-2017

Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Действующий стандарт
Проверено:  03.10.2022

Информация

Название Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Название английское Medicines for medical applications. Investigation bioequivalence of medications
Дата актуализации текста 01.01.2021
Дата актуализации описания 01.01.2021
Дата издания 06.12.2019
Дата введения в действие 01.08.2018
Область и условия применения Область действия настоящего стандарта распространяется только на лекарственные средства для медицинского применения химического происхождения и не применима для биоаналогов, лекарственных препаратов растительного происхождения. Настоящий стандарт распространяется на лекарственные формы с немедленным высвобождением действующего вещества системного действия, содержит рекомендации по планированию и проведению исследований биоэквивалентности, а также определяет критерии, когда исследования биодоступности не требуются (дополнительные дозировки, отдельные виды лекарственных форм и(или) на основании биофармацевтической системы классификации). Стандарт не включает рекомендации по планированию и проведению клинических исследований с использованием фармакодинамических или клинических конечных точек в случаях, когда, основываясь на концентрации действующего вещества, биоэквивалентность подтвердить невозможно
Опубликован Официальное издание. М.: Стандартинформ, 2019 год
Утверждён в Росстандарт


ГОСТ Р 57679-2017

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов

Medicines for medical applications. Investigation bioequivalence of medications

ОКС 13.060.70

Дата введения 2018-08-01

Предисловие

1 РАЗРАБОТАН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего образования Первым Московским государственным медицинским университетом имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М.Сеченова)

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 19 сентября 2017 г. N 1165-ст

4 Настоящий стандарт разработан с учетом основных нормативных положений Руководства Европейского медицинского агентства CPMP/EWP/QWP/1401/98*. Издание 1 "Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов для медицинского применения" (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 "Guideline on the investigation of bioequivalence", NEQ)

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Июль 2019 г.


Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

Данный стандарт направлен на оптимизацию дизайна, проведения и оценки исследований биоэквивалентности лекарственных форм с немедленным высвобождением действующих веществ системного действия. Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата - вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих форме и дозировке референтного лекарственного препарата.

Концепция биоэквивалентности является основополагающей для процедур государственной регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов - лекарственных препаратов, которые имеют такой же качественный состав и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями. Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой (с биофармацевтической точки зрения).

Проведение исследований биоэквивалентности требуется при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата (в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т. д.), на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава, технологии производства лекарственного препарата (если основные доклинические и клинические исследования проведены с неизмененным лекарственным препаратом и необходимо экстраполировать полученные данные о безопасности и эффективности на измененный лекарственный препарат), при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и в иных случаях.

Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).

Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая "плазменная концентрация - время". Определенные фармакокинетические параметры и заранее установленные границы допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. (площадь под кривой "концентрация - время") отражает степень воздействия (экспозиции). (максимальная концентрация в плазме) и (время достижения максимальной концентрации в плазме) являются параметрами, на которые влияет скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.

Цель настоящего стандарта - определить требования к дизайну, проведению и оценке исследований биоэквивалентности. В них также рассматриваются условия, когда исследования in vivo могут быть заменены исследованиями in vitro.

     1 Область применения

Область действия настоящего стандарта распространяется только на лекарственные средства для медицинского применения химического происхождения и не применима для биоаналогов, лекарственных препаратов растительного происхождения.

Настоящий стандарт распространяется на лекарственные формы с немедленным высвобождением действующего вещества системного действия, содержит рекомендации по планированию и проведению исследований биоэквивалентности, а также определяет критерии, когда исследования биодоступности не требуются [дополнительные дозировки, отдельные виды лекарственных форм и(или) на основании биофармацевтической системы классификации].

Настоящий стандарт не включает рекомендации по планированию и проведению клинических исследований с использованием фармакодинамических или клинических конечных точек в тех случаях, когда, основываясь на концентрации действующего вещества, биоэквивалентность подтвердить невозможно.

     2 Дизайн, проведение и оценка исследований биоэквивалентности

Требуемое количество исследований и их дизайн определяют и обосновывают физико-химическими и фармакокинетическими свойствами действующего вещества и пропорциональности состава исследуемого лекарственного препарата с референтным* препаратом. В частности, следует учитывать линейность фармакокинетики, необходимость проведения исследования в зависимости от приема пищи, анализа энантиомеров и целесообразность проведения исследований дополнительных дозировок (см. подразделы 2.1, 2.5 и 2.6).

________________

* Текст документа соответствует оригиналу. - Примечание изготовителя базы данных.


В регистрационном досье (модуль 2.7.1 общего технического документа) необходимо представить перечень всех относящихся к этому вопросу исследований (независимо от их результатов), проведенных с исследуемым лекарственным препаратом, например, исследования биоэквивалентности с целью сравнения исследуемого лекарственного препарата (имеющего одинаковый состав и технологический процесс) с референтным лекарственным препаратом. Регистрационное досье (модуль 5 общего технического документа) должно содержать полные отчеты всех значимых исследований, за исключением пилотных исследований, для которых достаточно привести краткие синопсисы. Полные отчеты о пилотных исследованиях представляются по требованию регуляторного органа. В модуль 2.7 необходимо также включить синопсисы отчетов об исследованиях биоэквивалентности и сравнительной биодоступности, проведенных на стадии разработки лекарственного препарата. Информацию об исследованиях биоэквивалентности, проведенных не с референтным лекарственным препаратом, представлять не следует.

________________

Референтный лекарственный препарат - лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" в отношении лекарственных средств для медицинского применения (статья 18, части 6, 7) либо в соответствии с требованиями статьи 12 указанного Федерального закона в отношении лекарственных средств для ветеринарного применения. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (в редакции федеральных законов от 22 декабря 2014 г. N 429-ФЗ, от 13 июля 2015 г. N 241-ФЗ) используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (статья 4, пункт 11).

     2.1 Дизайн исследования

Дизайн исследования необходимо спланировать таким образом, чтобы влияние лекарственной формы и состава лекарственного препарата на фармакокинетические параметры можно было отличить от влияния других факторов.

2.1.1 Стандартный дизайн

При сравнении двух лекарственных препаратов рекомендуется проводить рандомизированное, двухэтапное, перекрестное исследование в двух группах с приемом однократной дозы. Этапы должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех субъектов в начале второго этапа исследования. Обычно для этого достаточно отмывочного периода длительностью равной пяти периодов полувыведения действующего вещества.

2.1.2 Альтернативный дизайн

В некоторых случаях, при условии, что дизайн исследования и статистический анализ научно обоснованы, можно рассматривать альтернативные общепризнанные дизайны: параллельный - для веществ с длительным периодом полувыведения; повторный (репликативный replicate design) - для веществ с высоковариабельными фармакокинетическими параметрами (см. подраздел 2.10).

Если вследствие непереносимости прием однократной дозы здоровыми добровольцами не допустим, а исследование однократной дозы у пациентов невозможно, допускается проведение исследования у пациентов с многократным приемом препарата.

В редких случаях, когда недостаточная чувствительность аналитической методики препятствует точному определению концентрации действующего вещества в плазме после однократного приема дозы и его равновесная концентрация достаточно высока для проведения точных измерений, в качестве альтернативы исследованию с приемом однократной дозы допустимо проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата. Однако, учитывая более низкую чувствительность исследований с многократным приемом препарата для выявления различий в , их проведение допустимо только при наличии убедительных доказательств невозможности улучшить чувствительность аналитической методики и невозможности точного измерения концентрации исходного действующего вещества после однократного приема лекарственного препарата даже при использовании сверхтерапевтических доз (см. подраздел 2.6). Учитывая современные возможности биоаналитических методов невозможность точного и правильного измерения концентрации исходного соединения является редкостью. Проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата вместо однократного в силу недостаточной чувствительности аналитической методики допустимо только в исключительных случаях.

В исследованиях равновесной концентрации отмывочный период после приема предыдущего препарата может перекрывать нарастание концентрации на втором этапе (при условии, что продолжительность такого нарастания довольно длительная и составляет не менее пяти конечных ).

     2.2 Референтный лекарственный препарат и исследуемый лекарственный препарат

2.2.1 Референтный лекарственный препарат

В качестве референтного лекарственного препарата используется лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов в соответствии с установленными требованиями. Информация о выбранном референтном препарате и обоснование его выбора приводится в регистрационном досье на исследуемый лекарственный препарат.

При исследовании биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата (включая дополнительные последующие дозировки уже зарегистрированного воспроизведенного препарата) исследуемый лекарственный препарат сравнивают с соответствующей лекарственной формой референтного лекарственного препарата, при ее наличии на рынке.

В случае наличия на рынке нескольких лекарственных форм оригинального препарата, зарегистрированных по процедуре регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (с применением концепции биоэквивалентности), рекомендуется использовать в качестве референтного лекарственного препарата лекарственную форму оригинального препарата, в виде которой он был впервые зарегистрирован и которая использовалась в клинических исследованиях для подтверждения его эффективности и безопасности, при наличии на рынке.

В обосновании выбора референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности следует учитывать результаты количественного определения содержания действующего вещества и данных о его растворении. В серии, подлежащей использованию в качестве исследуемого лекарственного препарата, количественное содержание (установленное с помощью аналитической методики, предложенной для стандартных испытаний качества исследуемого препарата (указанной в нормативной документации и регистрационном досье), не должно отличаться более чем на 5% от показателя качества серии референтного лекарственного препарата (при отсутствии должных обоснований). Следует документально оформить процесс выбора репрезентативной серии референтного лекарственного препарата в отношении данных количественного определения и испытания на растворение, планируемой к использованию в исследовании биоэквивалентности. При выборе серии референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности рекомендуется изучить несколько серий референтного лекарственного препарата.

2.2.2 Исследуемый препарат

Исследуемый лекарственный препарат, использованный в исследовании биоэквивалентности, не должен отличаться от лекарственного препарата, который поступит на фармацевтический рынок, что должно быть всесторонне проанализировано и его репрезентативность обоснована.

Например, для твердых лекарственных форм системного действия для приема внутрь:

а) в отсутствие должных обоснований образцы исследуемого лекарственного препарата должны быть отобраны из серии, составляющей, по меньшей мере, 1/10 промышленной серии, или 100000 единиц лекарственных форм в зависимости от того, какой из объемов больше;

б) производство использованных серий лекарственного препарата должно обеспечивать высокую степень уверенности в том, что лекарственный препарат и процесс его производства смогут быть воспроизведены в промышленном масштабе.

Объем серии, предназначенной для подтверждения биоэквивалентности, менее 100000 единиц возможен при условии, что это предлагаемый объем серийного производства, и последующее масштабирование производственных серий не предполагается;

в) нормирование критических показателей качества испытуемого лекарственного препарата, таких как испытание на растворение, и включение их в спецификацию, следует осуществлять, используя результаты испытаний серии препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности и в отношении которой подтверждена биоэквивалентность;

г) образцы лекарственного препарата из дополнительных опытно-промышленных и (или) промышленных серий, предоставленные на регистрацию, необходимо сравнить с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалентности; они должны иметь сопоставимые профили растворения in vitro в подходящих условиях (см. приложение 1). Тесты сравнительной кинетики растворения должны быть проведены для первых трех промышленный серий исследуемого препарата. Если на момент подачи заявления на регистрацию промышленные серии еще не производились, серия не должна выпускаться в оборот до завершения теста сравнительной кинетики растворения. Результаты тестов первых трех промышленных серий необходимо предоставить по запросу регуляторного органа, а при несовпадении профиля растворения, результаты следует представить по собственной инициативе с указанием конкретных мер по решению возникшей проблемы.

Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия обоснование репрезентативности серии исследуемого лекарственного препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности, промышленным сериям проводится аналогично.

2.2.3 Упаковка сравниваемых препаратов

Исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо упаковать в индивидуальные упаковки для каждого субъекта исследования и периода исследования перед их отправкой в исследовательский (клинический) центр или в самом исследовательском центре. Упаковку (включая маркировку) следует осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Зарубежные исследовательские центры при осуществлении упаковки должны работать в условиях надлежащей производственной практики, сопоставимой с правилами надлежащей производственной практики Российской Федерации.

Необходимо предусмотреть возможность точного установления идентичности лекарственных препаратов, применяемых каждым субъектом в каждом периоде исследования. Для этого необходимо подробно документировать упаковку, маркировку и прием лекарственных препаратов субъектами исследования. Такая документация должна содержать описание всех мер, принятых для предупреждения и выявления возможных ошибок введения препаратов. Рекомендуется использовать этикетки с отрывным корешком.

     2.3 Субъекты исследования

2.3.1 Количество субъектов

Количество субъектов, включенных в исследование биоэквивалентности, должно основываться на должном расчете размера выборки. Количество включенных в анализ субъектов исследования биоэквивалентности должно быть не менее 12.

2.3.2 Выбор субъектов

Выбор группы субъектов для проведения исследования биоэквивалентности должен обеспечивать возможность обнаружения клинически значимых различий между лекарственными препаратами. С целью снижения вариабельности результатов, не обусловленной различиями между лекарственными препаратами, исследования необходимо проводить среди здоровых добровольцев, за исключением случаев, когда лекарственные препараты несут очевидную угрозу их здоровью и делают такие исследования неэтичными. В большинстве случаев проведение исследования среди здоровых добровольцев in vivo для установления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами считается приемлемым и позволяет экстраполировать результаты исследования на популяции пациентов, для которых одобрено применение референтного лекарственного препарата (лица пожилого возраста, дети, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью и т.д.).

В протоколе исследования необходимо четко указать критерии включения/невключения субъектов в исследование. Возраст субъектов исследования должен быть не менее 18 лет с индексом массы тела, по возможности, 18,5-30 кг/м.

Соответствие субъектов условиям отбора необходимо подтвердить лабораторными исследованиями, анамнезом и медицинским осмотром. В зависимости от фармакотерапевтической группы и профиля безопасности лекарственного препарата до, во время и по окончании исследования необходимо провести специальные исследования и принять соответствующие меры предосторожности. Пол субъектов не имеет значения, однако необходимо учитывать риск для женщин детородного возраста. Субъекты, по возможности, должны быть не курящими; алкоголизм и наркомания (в том числе в анамнезе) являются критериями невключения. В некоторых случаях из соображений безопасности или вследствие фармакокинетических особенностей необходимо предусмотреть фенотипирование и (или) генотипирование субъектов исследования.

При параллельном дизайне исследования сравниваемые группы должны быть сопоставимы по всем значимым переменным, которые могут повлиять на фармакокинетику действующего вещества (включая возраст, массу тела, пол, этническую принадлежность, курение, принадлежность к "быстрым" или "медленным" метаболизаторам). Это важное предварительное условие для подтверждения достоверности результатов таких исследований.

Если исследуемое действующее вещество может вызывать нежелательные лекарственные реакции и (или) фармакологические эффекты, представляющие неприемлемые риски для здоровых добровольцев, при условии принятия необходимых мер предосторожности и установления соответствующего наблюдения, допускается включение в исследование пациентов.

     2.4 Проведение исследования

2.4.1 Обеспечение стандартности условий проведения исследования

В целях сведения к минимуму вариабельности всех факторов, влияющих на результаты, за исключением свойств и характеристик сравниваемых лекарственных препаратов, условия проведения исследования необходимо стандартизировать, в частности, стандартизации подлежат рацион, прием жидкости и физические нагрузки.

Время приема лекарственного препарата необходимо установить заранее. При отсутствии иных обоснованных условий субъекты не должны принимать пищу как минимум за 8 час до приема лекарственного препарата. Поскольку прием жидкости может повлиять на прохождение принимаемых внутрь лекарственных препаратов через желудок, исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо запивать стандартным объемом жидкости (150-250 мл). В течение 1 ч до и 2 ч после введения препарата прием жидкости запрещен, в остальном устанавливается свободный питьевой режим. После приема лекарственного препарата прием пищи ограничивают на 4 ч. Рацион и время приема пищи после приема лекарственного препарата необходимо стандартизировать в течение достаточного периода времени (например, 12 ч).

Если исследование должно проводиться после приема пищи, прием лекарственного препарата и пищи осуществляют в соответствии с инструкцией по применению (или общей характеристикой лекарственного препарата), используемого референтного лекарственного препарата. Если такие сведения в инструкции по применению референтного лекарственного препарата отсутствуют, то субъекты должны начать прием пищи за 30 мин до приема препарата (продолжительность приема пищи - 30 мин).

Для нивелирования влияния длительности прохождения лекарственного препарата через желудочно-кишечный тракт и интенсивности регионарного кровотока следует стандартизировать положение тела и физическую активность субъекта в ходе исследования.

В течение определенного периода до и во время исследования субъекты исследования должны воздерживаться от приема пищи и напитков, которые могут повлиять на функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной системы, печени и (или) почек (например, алкогольные напитки или некоторые соки, например, грейпфрутовый). Субъектам не следует принимать какие-либо сопутствующие лекарственные препараты (в том числе, лекарственные препараты растительного происхождения) в течение соответствующего периода до и во время исследования. При этом применение контрацептивов допускается. Если прием сопутствующих лекарственных препаратов необходим и они назначены субъекту для купирования нежелательных явлений (например, головной боли), то отчетная документация исследования должна содержать сведения о сопутствующей лекарственной терапии (наименование, доза и время применения) и оценку ее возможного влияния на результаты исследования. В исключительных случаях для обеспечения безопасности или переносимости всем субъектам исследования назначают сопутствующие лекарственные препараты (например, антагонисты опиоидных рецепторов, противорвотные средства). В этом случае должна быть оценена и минимизирована вероятность искажения результатов исследования вследствие лекарственного взаимодействия или влияния на биоаналитическую методику.

Лекарственные препараты, которые в соответствии с инструкцией по применению референтного препарата должны применяться только в комбинации с другим лекарственным средством (например, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ применяют только в комбинации с ритонавиром), допускается принимать как отдельно, так и в комбинации с рекомендуемым препаратом.

При изучении биоэквивалентности эндогенных соединений необходимо контролировать факторы, влияющие на их фоновое содержание (например, строгий контроль принимаемой пищи).

2.4.2 Время отбора образцов

Для точного описания профиля "концентрация в плазме - время" необходимо отобрать достаточное количество образцов. С целью получения точной оценки максимального воздействия необходимо предусмотреть частый отбор образцов вблизи предполагаемого . В частности, схема отбора образцов должна быть составлена так, чтобы не являлась первой точкой на кривой "концентрация - время". Количество отобранных образцов также должно быть достаточным, чтобы обеспечить надежную оценку длительности экспозиции действующего вещества. Это достигается, когда перекрывает не менее 80% от . С целью получения надежной оценки константы скорости терминальной элиминации [необходима для достоверной оценки ] в течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3-4 образцов. Так как фаза абсорбции для лекарственного препарата для приема внутрь с немедленным высвобождением не превышает 72 ч, для сравнения степени экспозиции в качестве альтернативы может использоваться , усеченная до 72 ч []. Поэтому для любых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением независимо от времени полувыведения действующего вещества отбор образцов в течение более 72 ч не требуется.

В исследованиях с многократным приемом лекарственного препарата для точного определения "преддозовый" образец необходимо отобрать непосредственно (в течение 5 мин) перед приемом препарата, а последний образец - в течение 10 мин в конце заданного интервала дозирования.

Если в качестве биологического материала, в котором определяется содержание действующего вещества, выбрана моча, то ее необходимо собирать в течение не менее трехкратного конечного элиминационного периода полувыведения действующего вещества. Так же, как и в случае с отбором образцов плазмы, сбор мочи в течение более 72 ч не требуется. Для определения скорости экскреции интервалы между сбором образцов в фазе абсорбции должны быть, по возможности, как можно короче (см. также подраздел 2.5).

Схема отбора образцов при исследовании биоэквивалентности эндогенных соединений должна обеспечивать определение их фонового содержание у каждого субъекта на каждом этапе исследования. Как правило, определение фонового содержания проводят путем анализа 2-3 образцов отобранных до приема препарата. Иногда, чтобы учесть циркадные колебания фонового содержания эндогенного соединения, требуется регулярное определение его концентрации в течение 1-2 дней до приема препарата (см. также подраздел 2.5).

2.4.3 Прием лекарственного препарата натощак или после еды

Исследования биоэквивалентности, как правило, проводят при приеме препарата натощак, так как при этом обеспечивается, как считается, наибольшая чувствительность для выявления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами. Если в инструкции по применению референтного лекарственного препарата рекомендуется принимать его натощак или независимо от приема пищи, то исследование биоэквивалентности проводят с приемом препаратов натощак. Если согласно инструкции по применению референтного препарата следует принимать его исключительно после еды, то препараты при исследовании биоэквивалентности принимают после приема пищи.

Однако для некоторых лекарственных форм (например, микроэмульсии, твердые дисперсии) исследование биоэквивалентности проводят и с приемом препаратов натощак, так и с приемом препаратов после еды; исключение составляют случаи, когда согласно инструкции по применению лекарственный препарат следует принимать либо строго натощак, либо после еды.

Если требуется проведение исследования с приемом препаратов и натощак и после еды, то допустимо проводить два отдельных перекрестных исследования в двух группах или одно перекрестное исследование в четырех группах субъектов.

Если в исследовании прием лекарственного препарата осуществляется после приема пищи, ее состав должен соответствовать рекомендациям инструкции по применению референтного лекарственного препарата. При отсутствии каких-либо рекомендаций по этому поводу пища должна быть высококалорийной (800-1000 ккал), с высоким содержанием жиров (около 50% от общей калорийности). На белки должно приходиться 150 ккал, на углеводы - 250 ккал и на жиры - 500-600 ккал. Описание состава пищи в отчетной документации исследования приводят с указанием содержания в ней белков, жиров и углеводов [в граммах, абсолютном и относительном содержании калорий (%)].

     2.5 Исследуемые параметры

2.5.1 Фармакокинетические показатели

Для определения фармакокинетических показателей следует использовать фактическое время отбора образцов. В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом лекарственного препарата определяют , , остаточную площадь, и . При отборе образцов в течение 72 ч и достаточной для количественного определения концентрации действующего вещества в точке 72 ч допускается не указывать в отчетной документации значения и остаточной площади, достаточно привести значения , усеченной в точке 72 ч []. Дополнительно могут быть приведены значения скорости терминальной элиминации и .

В исследованиях биоэквивалентности с определением равновесной концентрации для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением необходимо определять , и .

При использовании в качестве биологического материала мочи необходимо определять , по возможности, .

Для определения фармакокинетических свойств в исследованиях биоэквивалентности используют бескамерные модели. Использование камерных моделей неприемлемо.

2.5.2 Исходное соединение или его метаболиты

2.5.2.1 Общие рекомендации

В большинстве случаев оценку биоэквивалентности необходимо проводить путем определения концентрации исходного соединения, так как для определения различий между лекарственными препаратами по скорости абсорбции исходного соединения обычно является более чувствительным показателем, чем его метаболита.

2.5.2.2 Неактивные пролекарства

Для неактивных пролекарств исследование биоэквивалентности также рекомендуется определять фармакокинетические показатели для исходного соединения. Определять концентрацию активного метаболита не требуется. Однако в случае существенно низкой концентрации некоторых пролекарств в плазме и их быстрого выведения из кровотока, допускается оценивать биоэквивалентность по показателям для основного активного метаболита без измерения концентрации исходного соединения. В настоящем стандарте под исходным соединением, являющимся неактивным пролекарством, подразумеваются соединения с полным отсутствием или очень низкой фармакологической активностью.

2.5.2.3 Использование показателей для метаболита вместо показателей для активного исходного соединения

Использование для оценки биоэквивалентности фармакокинетических показателей для метаболита в качестве замены данных об активном исходном соединении не рекомендуется. Такая замена допустима лишь в том случае, если представлены однозначные обоснования невозможности повышения чувствительности аналитической методики определения содержания исходного соединения и отсутствия возможности точного измерения концентрации исходного соединения при однократном приеме лекарственного препарата, даже в случае использования сверхтерапевтических доз (см. подраздел 2.6). Учитывая современные возможности биоаналитических методов невозможность точного и правильного измерения концентрации исходного соединения является редкостью. Замена фармакокинетических данных по исходному соединению данными о его метаболите допустима лишь в исключительных случаях. При использовании для оценки биоэквивалентности по данным о метаболите необходимо представить в регистрационном досье все имеющиеся сведения, подтверждающие, что экспозиция метаболита (выраженная в виде ) отражает экспозицию исходного соединения и что в терапевтических дозах образование метаболита не является насыщаемым процессом.

2.5.3 Энантиомеры

Как правило, допускается использовать нестереоспецифичные биоаналитические методы. Однако требуется измерять концентрацию каждого энантиомера при выполнении всех нижеперечисленных условий:

- энантиомеры обладают различными фармакокинетическими свойствами;

- фармакодинамические свойства энантиомеров существенно различаются;

- отношение экспозиции энантиомеров (выраженной в виде ) меняется при изменении абсорбции.

Также требуется измерение концентрации каждого энантиомера, если вышеперечисленная информация отсутствует. Если только один из энантиомеров обладает фармакологической активностью (фармакологическая активность второго энантиомера низкая или полностью отсутствует), то достаточно подтвердить биоэквивалентность только по фармакологически активному энантиомеру.

2.5.4 Использование мочи в качестве биологического материала

Если достоверно определить профиль "концентрация в плазме - время" исходного соединения невозможно, то для определения величины экспозиции в качестве замены концентрации в плазме допустимо использование данных об экскреции вещества с мочой. В этом случае необходимо привести четкое обоснование использования мочи в качестве биологического материала при определении максимальной экспозиции. Если удается получить достоверные сведения о в плазме, то для оценки биоэквивалентности эти данные необходимо представить наряду с величиной экспозиции, полученной при использовании мочи. При использовании мочи в качестве биологического материала заявитель обязан представить все имеющиеся сведения, подтверждающие, что экскреция с мочой отражает экспозицию в плазме.

2.5.5 Эндогенные вещества

В случаях исследований эндогенных действующих веществ расчет фармакокинетических параметров необходимо осуществлять с поправкой на их фоновое содержание, чтобы рассчитанные фармакокинетические параметры касались прироста концентраций, полученного в результате приема препарата. Для надежного достоверного измерения прироста концентрации исследуемого вещества от фоновой концентрации, обусловленного приемом препарата, допустимо применение сверхтерапевтических доз при условии их приемлемой переносимости. Если разница в экспозиции после приема различных доз эндогенного вещества ранее не была показана, ее необходимо определить либо в пилотном исследовании, либо в рамках одного из этапов основного исследования биоэквивалентности с использованием различных доз референтного лекарственного препарата с целью подтверждения пригодности дозы, выбранной для исследования биоэквивалентности, обеспечить выявление возможных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами.

Закупки не найдены
Свободные
Р
Заблокированные
Р
Роль в компании Пользователь

Для продолжения необходимо войти в систему

После входа Вам также будет доступно:
  • Автоматическая проверка недействующих стандартов в закупке
  • Создание шаблона поиска
  • Добавление закупок в Избранное