1
Доступно поисковых запросов: 1 из 2
Следующий пробный период начнётся: 10 октября 2022 в 05:56
Снять ограничение

ГОСТ Р 57146-2016

Лекарственные средства для медицинского применения. Изучение канцерогенности лекарственных средств и вспомогательных веществ
Действующий стандарт
Проверено:  02.10.2022

Информация

Название Лекарственные средства для медицинского применения. Изучение канцерогенности лекарственных средств и вспомогательных веществ
Название английское Medicines for medical applications. Studying for carcinogenicity of pharmaceuticals and excipients
Дата актуализации текста 01.01.2021
Дата актуализации описания 01.01.2021
Дата издания 20.08.2019
Дата введения в действие 01.05.2017
Область и условия применения Настоящий стандарт определяет основные ситуации, при которых проведение исследований канцерогенности обязательно; описывает подходы для планирования и оценки полученных результатов
Опубликован Официальное издание. М.: Стандартинформ, 2019 год
Утверждён в Росстандарт


ГОСТ Р 57146-2016

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

     

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

     
Изучение канцерогенности лекарственных средств и вспомогательных веществ

     
Medicines for medical application. Study for carcinogenicity of pharmaceuticals and excipients



ОКС 13.060.70

Дата введения 2017-05-01

     

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего профессионального образования Первым московским государственным медицинским университетом имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М.Сеченова) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документов, указанных в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 11 октября 2016 г. N 1369-ст

4 Настоящий стандарт включает в себя идентичные основные нормативные положения следующих международных документов:

ICН S1A:1995* "Руководство о необходимости исследования канцерогенности фармацевтических препаратов" (ICH S1A:1995 "Guideline on need for carcinogenicity of pharmaceuticals", IDT)

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.


S1B:1997 "Оценка канцерогенности лекарственных средств" (S1В:1997 "Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals", IDT)

S1C(R2):2008 "Выбор доз при проведении исследований канцерогенности лекарственных средств" (S1C(R2):2008 "Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals", IDT)

Объединение указанных документов в настоящем стандарте обусловлено небольшим объемом указанных международных документов и удобством пользования объединенным стандартом.

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования международных документов для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе национальных стандартов Российской Федерации

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Июль 2019 г.


Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение


Целью исследований канцерогенности является выявление потенциального канцерогенного действия исследуемого вещества у лабораторных животных и оценка возможного риска для человека. Любые факты, свидетельствующие о вероятности наличия такого эффекта, полученные в ходе лабораторных исследований, токсикологических исследований у животных и клиническом применении, могут обуславливать необходимость проведения исследований канцерогенности. Обязательная оценка канцерогенного действия у лабораторных животных была введена для лекарственных препаратов, которые предполагалось назначать пациентам для регуляторного приема в течение достаточного длительного периода жизни. Дизайн и интерпретации результатов таких исследований отстали от существующих современных технологий по оценке системной экспозиции. Эти исследования также не соответствуют современному пониманию роли негенотоксичных агентов в онкогенезе. В настоящее время результаты исследований генотоксичности, токсикокинетики и механистических исследований используются для доклинической оценки безопасности лекарственных средств на стандартной основе. Эти дополнительные данные важны не только для принятия решения о необходимости проведения исследований канцерогенности вещества, но и для интерпретации результатов в отношении безопасности применения у человека. Поскольку исследования канцерогенности занимают длительное время и требуют существенных ресурсов, их следует проводить, только если предполагаемая экспозиция у человека требует получения информации из длительных, в течение жизни лабораторных животных, исследований для оценки канцерогенного потенциала исследуемого вещества.

Настоящий стандарт определяет условия, в которых должны проводить исследования канцерогенности, чтобы исключить необоснованное использование лабораторных животных и гармонизировать регуляторные подходы с общепринятой мировой практикой.

Стратегию оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств разрабатывают только после получения определенных объемов информации, в том числе результатов исследования генотоксичности, предполагаемой популяции пациентов, режима дозирования при медицинском применении, фармакодинамики у животных и у человека (селективности, режим дозирования) и результатов токсикологических исследований с многократным введением исследуемого вещества. Настоящий стандарт описывает подходы для планирования и оценки полученных результатов исследований канцерогенности.

Важным элементом планирования таких исследований является выбор доз исследуемого лекарственного средства.

Традиционным способом выбора максимальной дозы в рамках исследований канцерогенности химических веществ была максимально переносимая доза (МПД) вещества. МПД обычно выбирают на основании результатов исследований токсичности продолжительностью три месяца. В Европе и в Японии выбор дозы основан на конечных точках или многократном увеличении максимально рекомендованной суточной дозы для человека (>100х в мг/кг). Однако в Соединенных Штатах Америки в качестве единственно верного варианта был принят выбор дозы на основании МПД. В отношении лекарственных средств с низким потенциалом токсичности использование МПД может привести к введению очень высоких доз в исследованиях канцерогенности, зачастую многократно превышающих клиническую дозу. Такой подход не обеспечивал адекватного отражения риска для человека в связи с существенным нарушением лекарственного средства физиологии лабораторных животных; полученные результаты могут не отражать воздействия на человека.

Настоящий стандарт направлен на международную гармонизацию требований по выбору высокой дозы для исследований лекарственных средств и установлению обоснований для выбора высокой дозы.

Диапазон химических и фармакологических характеристик соединений, разрабатываемых в качестве лекарственных средств, а также различные механизмы канцерогенеза требуют гибкого подхода к выбору дозы. В данном стандарте описано несколько подходов к выбору дозы, способных обеспечить более рациональный подход к выбору доз лекарственных средств в целях проведения исследований канцерогенности, включая: 1) конечные точки, основанные на токсичности, 2) фармакокинетические конечные точки, 3) насыщение поглощения, 4) фармакодинамические конечные точки, 5) максимально допустимую дозу, 6) предельную дозу и 7) дополнительные конечные точки.

Настоящий стандарт идентичен Руководствам ICН S1A-1C по изучению стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (ICH S1 Guideline on the need for carcinogenicity studies, ICH S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals, ICH S1C Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH

________________

С 25 октября 2015 года переименован в Международный Совет по гармонизации (Council for Harmonisation ICH).

     1 Область применения


Настоящий стандарт определяет основные ситуации, при которых проведение исследований канцерогенности обязательно; описывает подходы для планирования и оценки полученных результатов.

Рекомендации по оценке канцерогенности биотехнологических лекарственных средств приведены в [5].

     2 Факторы, учитываемые при принятии решения о необходимости проведения исследований канцерогенности


К основным критериям, рассматриваемым при принятии решения о проведении исследования канцерогенности, относят длительности приема лекарственного препарата пациентом и любые возможные причины для прогноза потенциальной канцерогенности, исходя из данных, полученных в других исследованиях. Также рекомендуется учитывать такие факторы, как популяция пациентов, для которых планируются: применение препарата; предварительная оценка канцерогенного потенциала; величина системной экспозиции; похожесть (непохожесть) с эндогенными веществами; особенности дизайна исследования или время проведения исследования относительно клинической разработки.

     2.1 Длительность терапии и экспозиция


Исследования канцерогенности должны проводиться для всех лекарственных средств, терапия которыми будет превышать шесть месяцев (см. примечание 1).

Примечание 1 - Предполагается, что большинство лекарственных препаратов, назначаемых для терапии продолжительностью три месяца, также с высокой долей вероятности будут применять в течение шести месяцев. При опросе целого ряда исследовательских фармацевтических и регуляторных групп не было выявлено случаев, при которых лекарственные препараты применялись исключительно только на протяжении трех месяцев.


Определенные классы лекарственных средств могут не применять постоянно в течение не менее шести месяцев, однако их могут назначать повторно через определенные промежутки времени. Сложно определить и обосновать с научной точки зрения продолжительность лекарственной терапии при частом применении препарата, при которой может проявиться канцерогенный потенциал, особенно при периодическом применении. Для лекарственных препаратов, применяемых часто и периодически для терапии хронических заболеваний или рецидивирующих состояний, как правило, требуется проведение исследований канцерогенности. Примером таких заболеваний являются аллергические риниты, депрессия и тревожные состояния. Также исследования канцерогенности могут потребоваться для определенных лекарственных форм с системами доставки, которые могут приводить к удлинению экспозиции. Для лекарственных препаратов, принимаемых нерегулярно или с короткой экспозицией (например, анестетики и диагностические радиофармацевтические препараты), проведения исследований канцерогенности не требуется, за исключением тех случаев, когда существуют предпосылки для ее наличия.

     2.2 Возможные предпосылки для наличия канцерогенного потенциала


Проведение исследований канцерогенности может быть рекомендовано для некоторых лекарственных средств, если имеются определенные предпосылки для наличия у них канцерогенного потенциала. Критерии для определения этих случаев следует тщательно изучить, так как это наиболее важные основания для проведения исследований канцерогенности у большинства категорий лекарственных средств. К факторам, требующим оценки, относятся:

1) ранее полученные данные о наличии канцерогенного потенциала в отношении человека у продуктов этого класса;

2) взаимосвязи структуры и эффектов, предполагающие риск канцерогенного действия;

3) выявление преднеопластических нарушений в токсикологических исследованиях с многократным введением лекарственного средства;

4) длительное удержание в тканях исходного вещества или метаболита(ов), приводящее к местным тканевым реакциям или другим патофизиологическим реакциям.

     2.3 Генотоксичность


Генотоксичные вещества, при отсутствии других данных, априори считаются трансвидовыми карциногенами, оказывающими негативное действие на человека. Такие вещества можно не изучать в длительных исследованиях канцерогенности. Однако, если такое лекарственное средство предназначено для постоянного медицинского применения, может потребоваться проведение длительного токсикологического исследования (длительностью до одного года) с целью выявления раннего туморогенного эффекта.

При оценке генотоксичного потенциала вещества следует учитывать совокупность полученных данных и научную значимость, ограничения тестов in vivo и in vitro. Для снижения вероятности получения ложных отрицательных результатов для веществ, обладающих генотоксичным эффектом, разработан набор стандартов тестов in vivo и in vitro. Единичный положительный результат в любом из испытаний на генотоксичность не обязательно означает наличие у вещества генотоксичного эффекта в отношении человека [1].

     2.4 Показания к медицинскому применению и популяция пациентов


Требующиеся исследования канцерогенности обычно должны быть проведены до подачи заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата. Однако завершение исследований канцерогенности у грызунов до начала широкомасштабных клинических исследований не требуется, за исключением особых случаев, обусловленных популяцией пациентов, выбранных для планируемых клинических исследований.

Для лекарственных препаратов, предназначенных для терапии определенных жизненно угрожающих заболеваний, не требуется завершение исследования канцерогенности до государственной регистрации, хотя эти исследования должны быть проведены в пострегистрационный период. Такой подход обеспечивает быструю доступность лекарственных препаратов для жизненно угрожающих заболеваний или заболеваний, приводящих к стойкой инвалидности, особенно в случаях отсутствия эффективного альтернативного лечения.

В тех случаях, когда ожидаемая продолжительность жизни у определенной популяции пациентов короткая (например, менее двух-трех лет), длительные исследования канцерогенности могут не требоваться. Например, онколитические лекарственные средства, предназначенные для терапии системных заболеваний поздних стадий, обычно не исследуют на наличие канцерогенного потенциала. В тех ситуациях, когда лекарственные препараты эффективны при терапии онкологических заболеваний и продолжительность жизни пациентов значительно увеличивается, могут возникнуть основания для вероятности развития вторичного онкологического заболевания. Если такие лекарственных средства предназначены для адъювантной терапии у пациентов без опухоли или для длительной терапии не по онкологическим заболеваниям, исследование канцерогенности, как правило, требуется.

     2.5 Путь введения


Путь введения лекарственного средства животным должен совпадать с путем введения при предполагаемом медицинском применении, если возможно (см. раздел 4). Если подобный метаболизм и системная экспозиция могут быть продемонстрированы при разных путях введения, исследования канцерогенности следует проводить при одном пути введения, обеспечивая адекватную экспозицию соответствующих органов испытываемым веществом, как при медицинском применении (например, легкие для ингаляционных препаратов). Подтверждение достижения адекватной экспозиции может быть получено из фармакокинетических данных [4].

     2.6 Величина системной экспозиции


Для лекарственных препаратов, применяемых местно (например, препараты для наружного применения или при офтальмологическом пути введения), может потребоваться проведение исследования канцерогенности. Для лекарственных средств с низкой системной экспозицией при местном применении у человека исследование канцерогенного эффекта на внутренние органы с использованием перорального пути введения может не потребоваться. В тех случаях, когда есть основания предполагать наличие у вещества фотоканцерогенного потенциала, может потребоваться проведение исследований канцерогенности с использованием наружного пути введения (накожного): как правило, такое исследование проводится на мышах. Для лекарственных средств, вводимых глазным путем, исследования канцерогенности не проводят, за исключением тех случаев, когда имеются основания для этого или достигается высокая системная экспозиция.

Для различных солей, кислот или основания одной и той же фармакологически активной части молекулы при наличии ранее полученных данных исследований канцерогенности должны быть представлены доказательства отсутствия значительных изменений фармакокинетики, фармакодинамики и токсикологии. В случае выявления изменений экспозиции и соответственно токсичности вещества могут быть проведены дополнительные объединяющие исследования с целью определения необходимости проведения дополнительных исследований канцерогенности. Для эфиров и сложных дериватов такие же данные могут иметь значение при оценке необходимости дополнительных исследований канцерогенности, и это, как правило, решается индивидуально в каждом отдельном случае.

     2.7 Эндогенные пептиды и белковые вещества или их аналоги


Эндогенные пептиды или белки и их аналоги, получаемые методом химического синтеза, путем экстракции/очистки из тканей животных или человека или биотехнологическими методами, например методом рекомбинантной ДНК, могут потребовать особого подхода.

Как правило, исследования канцерогенности не требуются для эндогенных веществ, применяемых исключительно для заместительной терапии (то есть на физиологическом уровне), в частности при наличии ранее полученного клинического опыта с подобными лекарственными средствами (например, инсулины животного происхождения, гипофизарный гормон роста и кальцитонин).

Хотя и это не всегда требуется, необходимость проведения длительных исследований канцерогенности у грызунов должна быть рассмотрена для других биотехнологических препаратов, указанных выше, в зависимости от длительности терапии, показаний к применению или популяции пациентов (при условии, что образование нейтрализующих антител при многократном введении происходит не в количествах, способных исказить результаты). Проведение исследований канцерогенности может быть необходимо при следующих условиях: (1) для лекарственных средств, демонстрирующих значительную разницу биологических эффектов в сравнении с эндогенными аналогами; (2) для лекарственных средств, в которых модификации привели к значительным изменениям структуры в сравнении с эндогенными аналогами; (3) для лекарственных средств, вызывающих у человека значительное увеличение концентрации по сравнению с существующей локальной или системной концентрацией (то есть достижение фармакологического уровня концентрации).

     2.8 Необходимость дополнительных исследований


Релевантность результатов, полученных в исследованиях канцерогенности у животных, в отношении безопасности для человека часто вызывает споры. Дополнительные исследования могут потребоваться для изучения механизма действия, что может помочь в подтверждении наличия или отсутствия канцерогенного потенциала для человека. Количественные исследования информативны для оценки релевантности полученных данных о неопластических изменениях у животных в отношении человека.

     3 Подходы для оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств

Закупки не найдены
Свободные
Р
Заблокированные
Р
Роль в компании Пользователь

Для продолжения необходимо войти в систему

После входа Вам также будет доступно:
  • Автоматическая проверка недействующих стандартов в закупке
  • Создание шаблона поиска
  • Добавление закупок в Избранное